心不全による肺高血圧での血管作動性ペプチドの役割の解明とそれによる新治療法の開発

阐明血管活性肽在心力衰竭引起的肺动脉高压中的作用并开发新的治疗方法

• 批准号: 09770473
• 负责人: 酒井 俊
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09770473/
• 关键词: endothelin-1; heart failure; receptor antagonist; 心不全; 肺高血圧; 血管作動性ペプチド; エンドセリン; 治療

【目的】Endothelin-1(ET-1)は、肺血管を強力に収縮させることが知られている。心筋梗塞(Ml)による心不全には肺高血圧が合併するが、内因性ET-1がこの合併症の進展に関与するかは不明である。今回、肺うっ血および肺高血圧をおこしたMlラットの肺でのET-1の産生を検討し、そしてET受容体遮断薬の2週間の投与がこのラットの血行動態をどのように改善するかを検討した。【方法と結果】ラットの左冠動脈を結紮してMlを作成した。Ml作成翌日より浸透圧ミニポンプにてET受容体遮断薬であるBQ123(15mg/rat/day)を2週間持続投与(Ml+BQ群)した。対照群にはMl作成翌日より生食を同期間持続投与した(Ml+生食群)。またSham手術群にも生食を持続投与した(Sham+生食群)。投与開始2週後に血行動態を測定した。結果(平均±SE)を下の表に示す。(Ml+生食群)において、(Sham+生食群)と比較すると、右室収縮期圧及び中心静脈圧の著明な上昇が認められたが、BQ123の投与(Ml+BQ群)は右室収縮期圧及び中心静脈圧の著明な上昇を有意に改善した。BQ123の投与は、Ml群の血圧には影響を与えなかった。Ml作成2週後の肺におけるET-1mRNAの発現をノーザン解析にて調べたところ、Sham群に比べて著明に亢進していた(n=5)。また、enzyme immuno-assay法にてペプチドレベルを測定したところ、ET-1はペプチドレベルにおいても増加していた。【総括】心筋梗塞ラットの肺において、ET-1の産生が増大していることが示唆された。ET受容体遮断薬の2週間の投与は心筋梗塞ラットの肺高血圧および右心不全(中心静脈圧の上昇)を著明に改善し、この病態に対する治療薬になりうる可能性が示唆された。

【 Objective 】Endothelin-1(ET-1) させる, pulmonary vascular を, strong に contraction させる とが knowledge られて られて る る. Heart muscle infarction (Ml) に よ る heart insufficiency に は high lung blood 圧 が merger す る が, endogenous ET - 1 が こ の complications の progress に masato and す る か は unknown で あ る. This back, lung う っ blood お よ び high lung blood 圧 を お こ し た Ml ラ ッ ト の lung で の ET - 1 の produce を beg し 検, そ し て ET by let body interrupt 薬 の の cast between 2 weeks and が こ の ラ ッ ト の blood line dynamic を ど の よ う に improve す る か を beg し 検 た. 【 Method と result 】ラット <s:1> left coronary artery を ligation <s:1> てMlを to make た た. Ml into the next よ り soak 圧 ミ ニ ポ ン プ に て ET by let body interrupt 薬 で あ る BQ123 (15 mg/rat/day) を hold 続 cast between 2 weeks and (Ml) + BQ group し た. The next day, the よ daily raw food を was prepared, and during the same period, the 続 was given to the <s:1> た(Ml+ raw food group). Youdaoplaceholder0 Sham surgical group に raw food を holding 続 and <s:1> た(Sham+ raw food group). Two weeks after administration, に dynamic blood flow を was measured at た. The results (mean ±SE)を are shown in the に table に as す. (Ml) + raw food group に お い て, + raw food group (Sham) と compare す る と, right ventricular 収 shrinkage 圧 and central venous 圧 び の zhao Ming な rise が recognize め ら れ た が, BQ123 の cast with (Ml) + BQ group は ar 収 shrinkage period 圧 and central venous 圧 び の zhao Ming な rise を intentionally に improve し た. The effects of BQ123 <s:1> injection and <s:1>, Ml group <s:1> blood pressure に に を を and えな った った. Ml is made two weeks after の lung に お け る ET 1 mrna の 発 now を ノ ー ザ ン parsing に て adjustable べ た と こ ろ, Sham group に than べ て zhao Ming に hyperthyroidism し て い た (n = 5). ま た, enzyme immuno assay method に て ペ プ チ ド レ ベ ル を determination し た と こ ろ, ET - 1 は ペ プ チ ド レ ベ ル に お い て も raised plus し て い た. Heart muscle infarction ラ 総 enclose 】 【 ッ ト の lung に お い て の が raised effect, ET - 1 し て い る こ と が in stopping さ れ た. ET by let body interrupt 薬 の の cast between 2 weeks and は heart muscle infarction ラ ッ ト の high lung blood 圧 お よ び right heart insufficiency (central venous 圧 の rise) を zhao Ming に し, こ の pathological に す seaborne る treatment 薬 に な り う が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

宮内卓、酒井俊 他: "エンドセリン受容体遮断薬を用いた、循環器疾患における新しい治療法の開発" 臨床薬理の進歩. 第18巻. 131-138 (1997)

Takashi Miyauchi、Shun Sakai 等人：“使用内皮素受体阻断剂开发心血管疾病新治疗方法”临床药理学进展第 18 卷，131-138 (1997)。

Sakai.S,et al: "Distribution of endothelin-1 in the lung of the rats with pulmonary hypertension of different ctiology" International Journal of Angiology. 7. 160-164 (1998)

Sakai.S,et al：“内皮素-1 在不同病种肺动脉高压大鼠肺部的分布”国际血管学杂志。

Sakai S.et al: "Distribution of endothelia-1 in the lusy of the rats with pulmonary hypertension of different etiology" International Journal of Angiology. 発表予定(in press).

Sakai S. 等人：“不同病因肺动脉高压大鼠中内皮细胞 1 的分布”《国际血管学杂志》计划出版（正在出版）。

酒井 俊 他: "エンドセリン拮抗薬" Heart View. 第1巻. 102-108 (1997)

Shun Sakai 等：“内皮素拮抗剂”Heart View Vol. 1. 102-108 (1997)

Kobayashi,Miyauchi,Sakai,et al: "Down-regulation of ET_B receptor,but not ET_A receptor,in congestive lung secondary to heart failure;Are marked increase in circniating endothelin-1・・・・" Life Sciences. 62. 185-193 (1998)

Kobayashi、Miyauchi、Sakai 等人：“继发于心力衰竭的充血性肺中 ET_B 受体下调，但 ET_A 受体不下调；循环内皮素 1 显着增加……”生命科学。 (1998)