ポジトロン標識化合物と脳スライスによるベンゾジアゼピン系薬剤健忘の作用機構の検討

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本研究は、ポジトロン標識化合物と生きた脳スライスを用いて、ムスカリン性アセチルコリンレセプター(mAChR)に対するベンゾジアゼピン(BZ)系薬剤を介したGABA系の抑制性調節が存在するかどうか、さらにBZ系薬剤健忘の作用機構を明らかにすることを目的とした。神経機能を維持している新鮮脳スライス標本(酸素ガスを供給した生理的溶液中)を、mAChRアンタゴニストである[^<11>C]N-methyl-4-piperidylbenzilate([^<11>C]NMPB)を用いて、インキュベーションした。スライス内の特異的結合をイメージングプレートによる2次元画像情報として描出して定量解析を行った。トリアゾラム単独では、[^<11>C]NMPB結合に変化はみられなかったが、GABAアゴニストのムシモールと併用した場合に、[^<11>C]NMPBの特異的結合を低下させた。スキャッチャード解析では、mAChRに対するこれらGABA系の抑制性調節が、最大結合量(Bmax)の変化ではなく、解離定数(Kd)の増加が示され、その機序としては、BZのアゴニストを介した内因性ACh遊離の増加によるmAChRの脱感作、異なるニューロトランスミッターのレセプター間でのシグナル伝達機構などが考えられた。また、BZ/GABAレセプター複合体を介する調節であることが、BZアンタゴニストRo15-1788でこれらの効果が打ち消されたことで裏づけられた。ラット脳のホモジネートでも同様の対照実験を行い、生きている脳スライスにおける[^<11>C]NMPBのmAChRに対する親和性は、ホモジネートに比べて20-50倍以上低く、Kd値の部位差も、生きている脳スライスに特有な所見であることが示された。同じBZ系薬剤のジアゼパムでも、程度は小さいが同様の結果が得られた。本法は、神経機能を維持している脳組織におけるレセプター・リガンド相互作用や他の生体活性物質による調節機構を、2次元画像情報として描出でき、神経伝達機能画像の新たな展開を拓くことが期待される。