気分安定薬のスクリーニング法の開発: Fos蛋白による脳機能マッピングを用いた研究

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カルバマゼピンは、躁状態の治療に広く用いられているが、その脳内作用部位は未だ明らかにされていない。ヒトでは、覚醒剤の急性投与により躁類似の症状が出現し、これは躁病モデルと考えられている。今回はカルバマゼピンの抗躁効果の脳内発現部位を解明する目的に、メタンフェタミン急性投与により賦活される神経活動が、カルバマゼピン慢性投与により抑制される脳部位を、Fos蛋白を指標にした脳機能マッピング法を用いて検討した。このFos蛋白とは転写制御因子の一つで、各種の神経伝達物質やホルモンにより、活性化された神経細胞の核内に一過性に出現する。このため、薬物投与後のFos蛋白陽性神経細胞の分布を検討することにより、その薬物により活性化された脳部位を同定することが可能となる。ラットに、カルバマゼピンを14日間投与後、各群にメタンフェタミン(2mg/kg)又は、生理食塩水を投与した。その結果、カルバマゼピンの血中濃度は4.09±0.34μg/ml(mean±SEM)で、臨床有効血中濃度に相当する値であった。検討した21部位中19部位で、メタンフェタミンの投与によりFos蛋白陽性細胞が発現した。これらの19部位のうち、カルバマゼピンの慢性投与により、側坐核のcore、線条体で部位特異的に抑制された。線条体(特に内側部)・側坐核は、脳機能解剖的に、辺縁系から運動系への出力核として、情動や報酬行動の発現に深く関わっていることが知られている。リチウムもこの部位でメタンフェタミンによるFos蛋白発現を抑制することから、気分安定薬の抗繰作用発現部位として側坐核・線条体の重要性が明らかになった。さらにメタンフェタミンにより側坐核・線条体に誘導されるFos蛋白を抑制することを指標にして、気分安定薬をスクリーニングできる可能性が示唆された。