卵巣癌の発生・進展においてゴナドトロピンが細胞死・DNA修復に及ぼす影響の検討

检查促性腺激素对卵巢癌发生和进展过程中细胞死亡和 DNA 修复的影响

基本信息

批准号：
09771274
负责人：
万代昌紀
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

目的卵巣癌細胞のin vitroモデルを用い、ゴナドトロピンのひとつLH/hCGがシスプラチン誘導性アポトーシスに与える影響を解析した。さらにこの細胞内シグナルの制御がシスプラチン感受性を亢進させる可能性を検討した。成績 LH/hCG受容体の発現は、臨床卵巣癌症例の約半数に認められた。LH/hCG受容体陽性の卵巣癌細胞株OVCAR-3において、hCG添加はシスプラチンによるアポトーシスを58%抑制した。また、hCG添加によりアポトーシス関連遺伝子のうちIGF-1のmRNA発現が著明に誘導され、IGF-1自体を添加してもアポトーシスが抑制された。また、IGF-1遺伝子に対するantisenseRNA発現ウィルスは、IGF-1蛋白発現を抑制し、hCG/IGF-1によるアポトーシス阻害を解除した。結論 (1)卵巣癌の多くがLH/hCG受容体を発現し、hCGはIGF-1の発現誘導とその細胞内シグナルを介してシスプラチンによるアポトーシスを抑制した。すなわち、ゴナドトロピンおよびIGF-1は卵巣癌細胞のシスプラチン抵抗性因子であり、IGF-1シグナルの遮断によりシスプラチン感受性が高められると考えられ、実際、IGF-1遺伝子に対するantisenseRNA発現ウイルスにより、卵巣癌細胞のシスプラチン感受性は亢進した。IGF-1などアポトーシス関連遺伝子を標的とした遺伝子治療は化学療法抵抗性を克服する将来の卵巣癌治療法となりうる可能性が示唆される。

目的：使用卵巢癌细胞的体外模型，我们分析了促性腺激素之一LH/HCG对顺铂诱导的细胞凋亡的影响。此外，我们研究了这种细胞内信号的调节可以增强顺铂灵敏度的可能性。结果：在大约一半的临床卵巢癌病例中观察到LH/HCG受体的表达。在LH/HCG受体阳性卵巢癌细胞系OVCAR-3中，HCG添加抑制了顺铂的凋亡58％。此外，HCG在与细胞凋亡相关的基因中添加了显着诱导IGF-1的mRNA表达，并且添加IGF-1本身抑制了凋亡。此外，IGF-1基因的反义RNA表达病毒抑制了IGF-1蛋白的表达，并消除了HCG/IGF-1对凋亡的抑制作用。结论（1）许多卵巢癌表达LH/HCG受体，HCG通过诱导IGF-1表达及其细胞内信号传导抑制顺铂诱导的凋亡。换句话说，促性腺激素和IGF-1是卵巢癌细胞中的顺铂抗性因子，被认为阻断IGF-1信号会提高顺铂敏感性，实际上，抗塞氏菌表达病毒对IGF-1基因对IGF-1基因的敏感性增强了卵巢蛋白在卵巢癌细胞中的敏感性增强。这表明针对凋亡相关基因（例如IGF-1）的基因疗法可能是克服化学疗法耐药性的卵巢癌的未来疗法。