皮膚内薬物代謝挙動を考慮した総合的経皮吸収動態モデルの確立

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通常、薬物の経皮吸収性の評価は、in vitroにおける定常状態吸収速度の測定やin vivo投与後の血中濃度測定によってなされてきたにすぎず、薬物の治療効果あるいは副作用と密接に関連する皮膚内挙動についてはほとんど議論されていないのが現状である。こうした観点から、申請者は、Fickの拡散式を基本に、薬物の皮膚内代謝も含めた吸収動態解析モデルを構築し、薬物の経皮吸収に関して総合的な議論を可能とする解析手法を開発した。前年度には、in vitroでの皮膚透過を中心に検討を行ったが、本年度はin vivoでの吸収を解析した。抗ウィルス薬アシクロビルの脂肪酸エステルプロドラッグをラット腹部に投与し、尿中排泄を測定した。さらに、皮膚内と全身での代謝を識別しうるデコンポリューション法を用いて、尿中排泄パターンを解析し、吸収速度を計算した。その結果、プロドラッグの脂溶性がほぼ同程度であればプロドラッグおよび親薬物の総吸収量は同程度であったが、側鎖が枝分かれ構造をもつ場合代謝速度が低くプロドラッグの形で皮膚透過する割合が大きくなった。さらに、枝分かれ構造が無く代謝速度が大きいプロドラッグほど、吸収促進剤による促進効果を大きく受けることが明らかとなった。この結果は、皮膚内代謝過程を考慮した拡散モデルによって統一的に説明することが可能であった。さらに、皮膚内代謝が局所動態に与える影響を解析するために、代謝阻害剤で皮膚を前処埋した際の薬物皮膚内分布を測定した。プチルパラベンおよびその加水分解産物であるパラヒドロキシ安息香酸の皮膚内濃度を測定したところ、代謝阻害剤で処理した場合にはパラヒドロキシ安息香酸は全く検出されなかった。また、代謝物を含めた全薬物量は、代謝阻害剤処理によって若干低下し、皮膚内代謝が透過速度に影響することが明らかとなり、この結果も拡散モデルによって合理的に説明できた。