転写因子活性化に対する抗リウマチ薬auranofinの作用の解析

抗风湿药金诺芬对转录因子激活的影响分析

• 批准号: 10771275
• 负责人: 山下 正道
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Tohoku Pharmaceutical University (1999)Tohoku University (1998)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10771275/
• 关键词: Auranofin; Macrophage; Cyclooxygenase-2; Inducible nitric oxide synthase; Troglitazone; Mast cell; 5-lipoxygenase; TPA; Prostaglandin E_2; Nitric oxide

我々はこれまでに経口金製剤auranofin(AF)の抗リウマチ作用機序についてさらに知見を得る目的で、prostaglandin E_2(PGE_2)産生およびNirtic Oxide(NO)産生に対するAFの作用についてラット腹腔マクロファージ(Mφ)およびマウスMφ様細胞株であるRAW264.7細胞を用いて解析し、AFは各種刺激薬によるcyclooxygenase-2(COX-2)蛋白の誘導およびCOX-2を介するPGE_2産生を強く抑制すること、またAFはNO合成酵素であるinducible NO synthase(iNOS)蛋白のLPSによる誘導ならびにNO産生を強く抑制する作用があること、AFはCOX-2およびiNOSの酵素活性を直接阻害しなかったこと、およびAFによるPGE_2およびNO産生抑制作用は、どちらか一方に対する強い産生抑制が他方の産生の抑制に部分的に関与しているだけでなく、双方のmRNAレベルをともに強く低下させることによるものであることを明らかにしたうえで、以上を総説にまとめ、発表した。またラットマスト細胞株であるRBL-2H3細胞のアラキドン酸代謝に対するインスリン抵抗性改善薬troglitazone(Tro)の作用について検討した。Tro(0.1および1μM)はIgEで感作した後に抗原で刺激したRBL-2H3細胞のleukotriene B_4(LTB_4),C_4およびE_4産生を、臨床で用いられているLT産生阻害薬であるZileutonと同等の強さで抑制する一方、PGD_2産生には影響せず、またRBL-2H3細胞の脱顆粒には影響しない結果が得られた。TroによるLT産生抑制はRBL-2H3細胞の膜画分およびカルシウムイオノフォアA23187(1μM)で刺激したラット腹腔好中球でも見られたことから、TroのLT産生抑制作用は5-lipoxygenase活性を直接阻害することによるものであることが示唆された。

In order to understand the mechanism of action of auranofin(AF), prostaglandin E_2(PGE_2) production and Nirtic Oxide(NO) production, RAW264.7 cell line was used to analyze the mechanism of action of auranofin (AF) and Nirtic Oxide(NO). AF strongly inhibits PGE_2 production mediated by COX-2 and induction of NO synthase(iNOS) by LPS in response to various stimuli. AF directly inhibits COX-2 and iNOS enzyme activity. PGE_2 and NO inhibit the production of one side of the virus and the other side of the virus. Study on the role of troglitazone(Tro) in improving the resistance of RBL-2H3 cells to acid metabolism. Tro(0.1 μM) stimulated leukotriene B_4(LTB_4), C_4 and E_4 production in RBL-2H3 cells after IgE induction. In clinical use, it inhibited LT production and PGD_2 production, and affected degranulation of RBL-2H3 cells. The inhibition of TRO LT production was directly related to the inhibition of 5-lipoxygenase activity in RBL-2H3 cells stimulated by TRO LT at 1μM.

项目成果

山下 正道: "抗リウマチ薬auranofinの抗炎症作用機序の解析"薬学雑誌. 120. 265-274 (2000)

Masamichi Yamashita：“抗风湿药金诺芬的抗炎作用机制分析”医药杂志120. 265-274 (2000)。

Yamashita,M.et al.: "Inhibition by auranofin of the production of prostaglandin E_2 and nitric oxide in rat peritoneal macrophages." Eur.J.Pharmacol.(in press). (1999)

Yamashita,M.et al.：“金诺芬抑制大鼠腹膜巨噬细胞中前列腺素 E_2 和一氧化氮的产生。”

Yamashita,M.et al.: "Inhibition by auranofin of the production of prostaglandin E_2 and nitric oxide in rat peritoneal macrophages"Eur.J.Pharmacol.. 368. 251-258 (1999)

Yamashita，M.等人：“金诺芬对大鼠腹膜巨噬细胞中前列腺素 E_2 和一氧化氮的产生的抑制”Eur.J.Pharmacol.. 368. 251-258 (1999)

Yamashita,M.et al.: "Inhibition by troglitazone of the antigen-induced production of leukotrienes in immunoglobulin E-sensitized RBL-2H3 cells"Br.J.Pharmacol.. 129. 367-373 (2000)

Yamashita，M.等：“曲格列酮对免疫球蛋白E致敏的RBL-2H3细胞中抗原诱导的白三烯产生的抑制”Br.J.Pharmacol.. 129. 367-373 (2000)