髄膜腫、聴神経鞘腫における新しい腫瘍発生機構(蛋白分解変異)の解析

癌抑制遺伝子変異以外に考えられる腫瘍発生機構、いわゆるエピジェネティックな腫瘍発生機構の1つとしての癌抑制蛋白の異常(蛋白分解変異)に関して研究を行ってきた。平成11、12年度にわたって、髄膜腫、聴神経鞘腫、上衣腫の発生に関与しているとされるNF2遺伝子およびNF2遺伝子産物であるNF2蛋白(merlin)に関して、これらの腫瘍検体を用いての解析を行った。この結果、多くの症例では何らかのNF2遺伝子変異が認められるが、20〜30%の症例においてはNF2遺伝子変異が認められなかった。また、遺伝子解析と同時に行った蛋白レベルの解析では、ほとんどの症例でNF2蛋白(merlin)発現の消失や減弱があり、さらにはNF2蛋白(merlin)分解に関わる酵素であるカルパインの活性化が多くの症例で認められた。これらのことより、NF2関連腫瘍とされる、髄膜腫、聴神経鞘腫、上衣腫の発生に関して、その多くはNF2遺伝子変異によるものと考えられるが、カルパインによるNF2蛋白(merlin)分解亢進が腫瘍発生に関わっている症例もあり得ると考えられる.今回の研究においては、カルパインによるNF2蛋白(merlin)分解シグナルやそのレギュレーションを明らかにするまでに至らなかったが、今後の研究においてこれらを明らかにしていくことがNF2関連腫瘍の治療に関する1つのbreakthroughとなると考えている。

癌抑制遺伝子変異以外に考えられる腫瘍発生機構、いわゆるエピジェネティックな腫瘍発生機構の1つとしての癌抑制蛋白の異常(蛋白分解変異)に関して研究を行ってきた。平成11、12年度にわたって、髄膜腫、聴神経鞘腫、上衣腫の発生に関与しているとされるNF2遺伝子およびNF2遺伝子産物であるNF2蛋白(merlin)に関して、これらの腫瘍検体を用いての解析を行った。この結果、多くの症例では何らかのNF2遺伝子変異が認められるが、20〜30%の症例においてはNF2遺伝子変異が認められなかった。また、遺伝子解析と同時に行った蛋白レベルの解析では、ほとんどの症例でNF2蛋白(merlin)発現の消失や減弱があり、さらにはNF2蛋白(merlin)分解に関わる酵素であるカルパインの活性化が多くの症例で認められた。これらのことより、NF2関連腫瘍とされる、髄膜腫、聴神経鞘腫、上衣腫の発生に関して、その多くはNF2遺伝子変異によるものと考えられるが、カルパインによるNF2蛋白(merlin)分解亢進が腫瘍発生に関わっている症例もあり得ると考えられる.今回の研究においては、カルパインによるNF2蛋白(merlin)分解シグナルやそのレギュレーションを明らかにするまでに至らなかったが、今後の研究においてこれらを明らかにしていくことがNF2関連腫瘍の治療に関する1つのbreakthroughとなると考えている。