Klotho遺伝子及びOCIF遺伝子のダブルノックアウトマウスによる骨代謝の研究

Klotho基因和OCIF基因双敲除小鼠骨代谢研究

• 批准号: 11770791
• 负责人: 山下 照仁
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770791/
• 关键词: klotho; OCIF; OPG; 骨大理石病; ノックアウトマウス; 破骨細胞; 骨吸収; 骨形態評価; μCT; klotho遺伝子変異マウス; OCIF遺伝子破壊マウス; 二重変異マウス; 骨形成; 骨髄除去

Klotho遺伝子変異マウスは、長管骨骨管端部及び椎体骨端部において骨梁骨の延長、骨幹部における皮質骨の皮薄化等を示し生後3ヶ月程度で死に至る。我々は、Klotho遺伝子変異マウスが、骨損傷後修復の過程における急激な骨形成に異常はないが、その後に続く骨の吸収過程において機能異常を示すことを明らかにしてきた。またKlotho遺伝子変異マウスでは、骨髄内の破骨細胞は部位特異的な形態異常を示し、OPG/OCIF遺伝子の発現が亢進している事を明らかにした。OPG/OCIFは、TNFレセプターファミリーに属する遺伝子で、破骨細胞の分化、活性化を抑制する機能を持つことが知られており、この遺伝子が欠損したマウスでは、重篤な海綿骨及び皮質骨の減少が観察されている。以上の知見から、我々は、klotho変異マウスにおける骨梁骨の増加や破骨細胞の異常はklotho遺伝子によるOPG/OCIFの発現制御の異常によると考え、これら二種類の遺伝子の二重変異マウスを作成し、骨梁骨の量的変化の測定をおこなった。その結果、klotho変異マウスにおいて観察された骨管端部における骨梁骨の増加は、OPG/OCIFの欠損により正常値近傍まで回復した。このことからklotho変異マウスにおける骨大理石病様の表現型の発現には、OPG/OCIFの発現の増加が必須であると考えられた。

Klotho's genetic changes include bone elongation and cortical thinning at the end of the long bone canal and the end of the vertebral body, which are shown in the third month after birth. The abnormal bone formation and absorption process after bone injury are indicated by abnormal function. Klotho gene mutation, site-specific morphological abnormalities of osteoclasts in bone marrow, hyperactivity of OPG/OCIF gene OPG/OCIF, TNF, and other factors contribute to the development of osteoclast differentiation and activation. The above findings indicate that the increase of bone marrow and the abnormality of osteoclasts in the klotho gene are abnormal in the development and control of OPG/OCIF. The results, klotho differences, the increase in the end of the bone, the loss of OPG/OCIF, and the recovery of the normal. The development of bone marbles phenotype and the increase of OPG/OCIF phenotype are necessary.

项目成果

Shiraki-Iida T,Iida A,Nabeshima Y,Anazawa H,Nishikawa S,Noda M.Kuro-o M,Nabeshima Y.: "Improvement of multiple pathophysiological phenotypes of klotho (kl/kl) mice by adenovirus-mediated expression of the klotho gene."J Gene Med.. 2. 233-242 (2000)

Shiraki-Iida T、Iida A、Nabeshima Y、Anazawa H、Nishikawa S、Noda M.Kuro-o M、Nabeshima Y.：“通过腺病毒介导的表达改善 klotho (kl/kl) 小鼠的多种病理生理表型

Teruhito Yamashita: "Retardation of bone resorption after bone marrow ablation in klotho mutant mice."Endocrinology. 141・1. 438-445 (2000)

Teruhito Yamashita：“klotho 突变小鼠骨髓消融后骨吸收的延迟。”内分泌学 141・1（2000）。

Ishijima M.,Rittling SR.,Yamashita T.,Tsuji K.,Kurosawa H.,Nifuji A.,Denhardt DT.And Noda M.: "Enhancement of Osteoclastic Bone Resorption and Suppression of Osteoblastic Bone Formation in Response to Reduced Mechanical Stress do not Occur in the Absence

Ishijima M.、Ritdling SR.、Yamashita T.、Tsuji K.、Kurosawa H.、Nifuji A.、Denhardt DT. 和 Noda M.：“响应减少的机械应力，增强破骨细胞骨吸收并抑制成骨细胞骨形成

Yoshida Y.,Tanaka S.,Umemori H.,Minawa O.,Usui M.,Ikematsu N.,Hosoda E,Imamura T.,Kuno J.,Yamashi T.,Mivazono K.,Node M.,Node T.,and Yamamoto T.: "Negative regulation of BMP/Smad signaling by Tob in osteoblasts."Cell. 103. 1085-1097 (2000)

吉田 Y.、田中 S.、梅森 H.、三轮 O.、臼井 M.、池松 N.、细田 E、今村 T.、久野 J.、山石 T.、Mivazono K.、Node M.、Node T.

Yamashita T.,Sekiya I.,Kawaguchi N.,Nabeshma Y.and Noda M.: "Klotho-deficient mice are resistant to bone loss induced by unloading due to sciatic neurectomy."Journal of Endocrinology. 168. 347-351 (2001)

Yamashita T.、Sekiya I.、Kawaguchi N.、Nabeshma Y. 和 Noda M.：“Klotho 缺陷小鼠对坐骨神经切除术卸载引起的骨质流失具有抵抗力。”内分泌学杂志。