シスプラチン耐性因子の検索とその耐性獲得機構の解明

寻找顺铂耐药因素并阐明耐药获得机制

• 批准号: 11771420
• 负责人: 古地 壯光
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11771420/
• 关键词: 酵母; シスプラチン; 薬剤耐性; 転写因子

今までに酵母シスプラチン耐性因子として、ロイシンジッパー塩基性(bZip)領域を持つ転写因子Cin5及びYdr259cの同定に成功している。両因子はそのbZip領域内の相同性からYapファミリー蛋白質であると考えられており、中でも酵母にジアミド等様々な薬毒物に対して耐性を与える転写因子yAP-1との相同性は非常に高い。両因子は共にジアミド添加により誘導されるyAP-1活性を抑制し、また両因子によるシスプラチン耐性がyAP-1欠損によりさらに強く表れることから、両因子はyAP-1のリプレッサーとして働き、このことがシスプラチン耐性と何らかの関わりがあるものと考えられた。そこでCin5の様々な変異体を作製し、これを用いてCin5の核局在およびyAP-1活性抑制と酵母のシスプラチン感受性に及ぼす影響について解析した。その結果、Cin5の核局在、yAP-1抑制活性およびシスプラチン耐性にはいずれも、bZipを含むC末端領域(193-295a.a.)が必要であることが明らかとなった。さらにyAPファミリー蛋白質の塩基性領域内で高度に保存され、またそのDNA結合活性に重要であることが報告されているアミノ酸である2つのグルタミンおよびフェニルアラニン(Q246、Q251、F254)をアラニンに置換することにより、Cin5によるyAP-1活性の抑制およびシスプラチン耐性が共に認められなくなった。以上の結果から、Cin5による転写活性の抑制が酵母のシスプラチン耐性に重要な役割を果していると考えられる。しかし、yAP-1欠損酵母はそれ自体ではシスプラチン耐性を僅かにしか示さず、Cin5によるyAP-1活性抑制だけではそのシスプラチン耐性を説明できない。おそらくCin5はyAP-1以外の転写因子も同時に抑制することによってシスプラチン耐性を酵母に与えているものと考えられる。

In the field of tolerance factors (bZip), tolerance factors (Cin5) and Ydr259c (tolerance factors), we have determined the success of the two factors. In the field of bZip, there are many factors, such as homology, Yap, protein, protein, yeast, yeast, poison, tolerance, yAP-1, etc. The yAP-1 activity is suppressed, the yAP-1 is not tolerated, the yAP-1 is not tolerated, the table is strong, the factor is yAP-1, the activity is not inhibited, the factor is not active, the activity is suppressed, the factor is not tolerated, the factor is not strong, the factor is bad, the factor is bad, the factor is not active. In this paper, we use the nuclear bureau of Cin5 to inhibit the activity of yeast, yeast, receptivity and sensitivity. We use the nuclear bureau of Cin5 to inhibit the activity of yeast and sensitivity. The results showed that Cin5, yAP-1 inhibitory activity, tolerance, C-terminal domain of bZip (193-295a.a.) It is necessary to know that it is necessary to do so. In the basic field of yAP, the protein is highly conserved, the DNA binding activity is very important, and it is important to report that there is no significant difference between the two groups. Cin5 inhibites the activity of yAP-1. The tolerance test shows that there is no significant difference. The above results show that the activity of Cin5 is very important for the inhibition of yeast tolerance. Yeast, yAP-1, autologous yeast, autologous yeast, au At the same time, the factors other than Cin5 μ yAP-1 were used to inhibit the tolerance of Saccharomyces cerevisiae.

项目成果

Takemitsu Furuchi: "Two Neclear Proteins, Cin5 and Ydr259c, Confer Resistance to Cisplatin in Saccharomyces cerevisiae."Molecular Pharmacology. 59(3). 470-474 (2001)

Takemitsu Furuchi：“两种核蛋白，Cin5 和 Ydr259c，赋予酿酒酵母对顺铂的抗性。”分子药理学。