薬物の代謝に関与するP450各分子種の寄与率の定量的評価

抗不整脈薬であるアミオダロンはヒトにおいて主にN-脱エチル化を受けてデスエチルアミオダロンへと代謝される。本研究では、この反応を触媒するヒトP450分子種の寄与率を検討した。バキュロウイルス発現系ミクロソームを用いたアミオダロンN-脱エチル化酵素活性のクリアランスはCYP3A4が最も高く、ついでCYP2C8、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19の順であった。ヒト肝ミクロソームにおけるアミオダロンN-脱エチル化酵素活性はCYP3A抗体およびCYP3A4の阻害剤であるケトコナゾールによって強く阻害され、また、CYP2C8の阻害剤であるクエルセチンおよびCYP1A2の阻害剤であるフラボキサミンによっても阻害された。6検体のヒト肝ミクロソームにおけるアミオダロンN-脱エチル化酵素活性は低基質濃度ではCYP2C8の特異的酵素活性であるパクリタキセル6α-水酸化酵素活性と有意に相関し、高基質濃度ではCYP3A4の特異的酵素活性であるテストステロン6β-水酸化酵素活性と有意に相関した。発現系ミクロソームとヒト肝ミクロソームにおけるP450各分子種の特異的酵素活性の比(Relative Activity Factor,RAF)を用いてアミオダロンN-脱エチル化に関与する分子種の寄与率を算出したところ、低濃度域ではCYP2C8の寄与率が大きく、CYP3A4と同等またはそれ以上にもなる検体も認められた。高濃度域ではCYP3A4の寄与がほとんどであり、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19の寄与は小さいことを明らかにした。

抗不整脈薬であるアミオダロンはヒトにおいて主にN-脱エチル化を受けてデスエチルアミオダロンへと代謝される。本研究では、この反応を触媒するヒトP450分子種の寄与率を検討した。バキュロウイルス発現系ミクロソームを用いたアミオダロンN-脱エチル化酵素活性のクリアランスはCYP3A4が最も高く、ついでCYP2C8、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19の順であった。ヒト肝ミクロソームにおけるアミオダロンN-脱エチル化酵素活性はCYP3A抗体およびCYP3A4の阻害剤であるケトコナゾールによって強く阻害され、また、CYP2C8の阻害剤であるクエルセチンおよびCYP1A2の阻害剤であるフラボキサミンによっても阻害された。6検体のヒト肝ミクロソームにおけるアミオダロンN-脱エチル化酵素活性は低基質濃度ではCYP2C8の特異的酵素活性であるパクリタキセル6α-水酸化酵素活性と有意に相関し、高基質濃度ではCYP3A4の特異的酵素活性であるテストステロン6β-水酸化酵素活性と有意に相関した。発現系ミクロソームとヒト肝ミクロソームにおけるP450各分子種の特異的酵素活性の比(Relative Activity Factor,RAF)を用いてアミオダロンN-脱エチル化に関与する分子種の寄与率を算出したところ、低濃度域ではCYP2C8の寄与率が大きく、CYP3A4と同等またはそれ以上にもなる検体も認められた。高濃度域ではCYP3A4の寄与がほとんどであり、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19の寄与は小さいことを明らかにした。