RNA修飾による薬物代謝酵素発現制御

通过RNA修饰调节药物代谢酶的表达

• 批准号: 20K07013
• 负责人: 中野 正隆
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-11-15 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07013/
• 关键词: 薬物代謝; 転写後修飾; m6A修飾; 転写後制御; RNA修飾

医薬品による薬効や副作用の個人差は、医薬品成分の血中濃度や反応性代謝物生成など、薬物動態の違いに起因する場合が多い。特に、肝臓に発現するシトクロムP450 (P450, CYP) やUDP-グルクロン酸転移酵素 (UGT)、加水分解酵素などの薬物代謝酵素の活性や発現量の差が薬物動態に与える影響が大きいことが知られている。薬物代謝酵素の発現制御に関して、従来の研究では転写制御に焦点が当てられてきた。しかし、P450分子種の中には複数の個人肝検体におけるmRNAとタンパク質発現量の間に相関が認められないものもあり、転写後調節もまた重要な発現制御機構と考えられるが、薬物動態制御におけるその機能的意義は十分に解明されていない。本研究では、RNA上において頻繁に認められる塩基修飾であるアデノシン6位メチル化 (m6A修飾) が、ヒト肝におけるP450の発現の個人差にどの程度寄与しているか明らかにすることを目的とした。ヒト肝由来細胞において、m6A修飾関連酵素をノックダウンすることでヒトにおける主要薬物代謝酵素であるCYP1A1、CYP2B6、CES2の発現変動が認められた。またCES2は薬物代謝に加えて脂質代謝も担うことが知られており、m6A修飾により肝脂質蓄積が促進されることが示された。以上の結果より、m6A修飾がこれらの薬物代謝酵素の発現を負に制御することが示され、ヒトにおける薬物代謝能の個人差をもたらす新たな要因としてm6A修飾の重要性を初めて明らかにすることが出来た。

Individual differences in side effects of pharmaceutical products, adverse metabolite formation in blood concentrations of pharmaceutical components, and causes of drug dynamics are common. In particular, liver development, UDP-glucuronic acid transfer enzymes (UGT), hydrolytic enzymes, enzyme activity and production differences in the metabolism of chemicals, and the effects of these factors on the dynamics of chemicals are discussed. The research on the production and control of metabolic enzymes has focused on the development of metabolic enzymes. P450 molecular species in a number of individual liver tissue mRNA and protein production between the correlation between recognition, post-writing regulation of important regulatory mechanisms for production, biological dynamic control of the significance of the function is very clear. In this study, we found that there were frequent changes in the expression of P450 in RNA, and the degree of individual differences in the expression of P450 in RNA was related to the purpose of the study. The expression of CYP1A1, CYP2B6, and CES2 in liver derived cells is also recognized. CES2 increases lipid metabolism and promotes hepatic lipid accumulation. The above results show that the m6A modification is a negative factor in the production of metabolic enzymes in the human body, and that there is a new important factor in the importance of m6A modification.