腎不全及び種々肝疾患に伴う肝薬物代謝酵素のダウンレギュレーションの機序解明

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肝硬変等の肝疾患に伴い、肝薬物代謝酵素の発現低下（ダウンレギュレーションと呼ばれる）が起こり、薬物治療が影響を受けることが知られている。この肝薬物代謝酵素の発現低下は腎不全患者でも認められる。しかし、その機序は未だ明らかになっていない。本研究では、尿毒素やサイトカイン、また肝星細胞と肝細胞のクロストークに着目し、腎不全および肝疾患に伴う肝薬物代謝酵素の発現低下の機序を明らかにすることを目的とした。まず、薬物代謝酵素の発現低下を引き起こす尿毒素を探索するため、ヒト肝細胞様HepaRG細胞に９種の代表的な尿毒素を処置し、主要な薬物代謝酵素であるCYP3A4、CYP2C9、CYP1A2のmRNAレベルを定量的逆転写PCR法にて測定した。その結果、インドキシル硫酸（IS）処置によりCYP3A4およびCYP2C9の発現は顕著に低下し、逆にCYP1A2の発現は著しく増加した。さらに、ISのCYP3A4およびCYP2C9に対する発現低下作用およびCYP1A2誘導作用には明確な濃度依存性が認められた。このことから腎不全に伴う肝薬物代謝酵素の発現低下にはISの体内蓄積が関与している可能性が示された。次に、TGF-βおよび肝星細胞が肝薬物代謝酵素の発現に及ぼす影響を明らかにするため、HepaRG細胞へのリコンビナントTGF-β処置、またはHepaRG細胞とヒト肝星細胞株LX-2の共培養を行い、CYP3A4 mRNAレベルを測定した。その結果、リコンビナントTGF-βの処置濃度依存的にCYP3A4の発現が低下した。また、LX-2細胞の細胞数依存的かつ共培養時間依存的なCYP3A4の発現低下が認められた。これら結果から、肝疾患時にそれぞれ分泌増加および活性化されることが知られているTGF-βおよび肝星細胞は、肝薬物代謝酵素の発現低下を誘発しうることが示唆された。