ニューロン-グリア間のクロストークとしてのNotchシグナリングカスケードの解明

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オリゴデンドロサイトの発生はNotchシグナリングによって調節されている。すなわち、神経軸策の表面にはリガンドであるJagged1が発現しており、この情報がオリゴデンドロサイト前駆細胞が発現しているNotch受容体に伝わるとオリゴデンドロサイトの発生が抑制される。私はこのNotchシグナリングの下流にベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックス(bHLH)型転写因子Mash1を見いだした。Mash1はオリゴデンドロサイトに促進性に働き、これをHes5、IdsなどのHLH型転写因子が抑制性に調節している可能性を示した。さらに、オリゴデンドロサイト前駆細胞株であるCG4細胞を用いてMash1蛋白質のDNA結合活性をゲルシフトアッセイ法を用いて測定した。前駆細胞には活性型Mash1が存在するが、オリゴデンドロサイト、またはアストロサイトに分化誘導をかけたCG4細胞にはMash1の活性は検出されなかった。ところが誘導の前後でMash1-mRNAの量は変化しなかった。Mash1の活性はId2、3、4によって調節されているらしい。Id2、3、4-mRNAはオリゴデンドロサイト分化誘導開始後一過性に発現が消失し72時間後には再び強く発現していた。一方、CG4細胞をアストロサイトへ分化誘導をかけた際には持続的なIdsの発現上昇が見られた。未分化なCG4細胞にHes5やId2を強制発現させると、細胞分化に特徴的な突起伸展が見られた。Mash1ノックアウトマウスの発達段階の脊髄を解析したところオリゴデンドロサイトの分化遅延を示唆する結果が得られた。