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新規プロテインキナーゼ(SIK)のcAMPシグナル伝達系の抑制機構の研究

新型蛋白激酶（SIK）抑制cAMP信号转导系统机制的研究

基本信息

批准号：
12770058
负责人：
竹森洋
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12770058/
关键词：
副腎皮質ステロイド蛋白リン酸化酵素塩転写調節 cAMP PKA 核外移行 SIK ACTH CYP11A StAR

项目摘要

これまでに塩誘導性キナーゼ(SIK)は副腎皮質細胞において、ACTH/cAMPシグナル経路で一過性に誘導されること、誘導されたSIKはやはりACTH/cAMPによって誘導されるステロイド合成酵素の遺伝子発現を抑制することを明らかにしてきた。本年度はSIKにより抑制される遺伝子のうちステロド合成の最初のステップであるCYP11A遺伝子に着目し、そのプロモター上のSIK標的配列を同定した。SIKの標的配列はcAMP応答配列として機能するCREと呼ばれる配列で、SIKはCREに結合するCREBの転写活性化能をCREBのbZIPドメインを介して抑制することを明らかにした。さらに、SIKによるCREBの抑制にはSIKが核内に存在することが重要で、逆にSIKが核外へと移行する条件下ではSIKはCREBを抑制できないことも示唆された。SIKの核外移行にはcAMPで活性化されるPKAによるSIKのSer577のリン酸化を介することが明らかとなり、Ser577をAlalこ置換するζとで、PKAにリン酸化されない変異SIKは絶えず核内に留まり、強いCREB抑制活性を示した。これらのことは、SIKがPKAに依存して核外移行することによりcAMPシグナル系のON/OFFの切り替えがより速やかに行えることを意味し、cAMPシグナルの強弱や持続時間をより鮮明する役割があるものと考える。マウスSIKのゲノムを解析した結果、SIKのACTH/cAMPによる誘導もプロモター上のCREを介することが明らかとなり、SIKの核内外移行が自らの遺伝子発現抑制すなわち、過性の発現を実現する機構であることが示された。現在、SIKの細胞内基質や核内外移行に関与する因子の同定を試みている。また、本研究から、SIKにはよく似た別の遺伝子(SIK2)が存在することが明らかとなったため、SIK2に相当するcDNAを単離し、発現機能解析も行った。その結果、SIKおよび、SIK2はステロイド産生の調節に関与するだけではなく、細胞分化にも関与することが示唆された。今後、SIKファミリーによる生体レベルでの役割解明も試みる。

This is a transient induction of ACTH/cAMP pathway in accessory renal cortical cells, and an inhibition of the expression of enzyme synthase gene in ACTH/cAMP pathway. This year, the target arrangement of CYP11A gene synthesis was determined. CRE and CREB are the most important components of CREB. CRE and CREB are the most important components of CREB. CREB is inhibited under the condition that it exists in the core and moves outside the core. The cAMP activity of PKA in exonuclear migration is mediated by the Ser 577 and Alal substitution, and the cAMP activity of PKA in exonuclear migration is inhibited by the CREB inhibitory activity. The pka is dependent on the nuclear transition, the cAMP is dependent on the nuclear transition, the cAMP is dependent on the nuclear transition, the cAMP is dependent on the nuclear transition, and the cAMP is dependent on the nuclear transition. The results of the analysis, ACTH/cAMP induction, CRE induction, nuclear migration, spontaneous gene expression inhibition, transient gene expression mechanism Now, the intracellular matrix and the factors involved in nuclear and extracellular migration have been studied. In this study, the expression of cDNA was analyzed. The results of this study are as follows: In the future, the biological system will be used to analyze and analyze the biological system.