SAGE法によるHelicobacter pylori感受性遺伝子の同定と機能解析

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Helicobacter pylori(H. pylori)感染の痴愚特異性には、菌側の様々な病原因子と宿主の反応性の双方が、密接に関与している。我々は、スナネズミにH. pyloriを持続感染させるモデルを作製した。菌側の因子としては、種々のサイトカイン発現や発癌性にも関与すると報告されているcag pathogenesity island(cag PAI)に着目し、cag PAIを有するwild strainとこれを欠くmutant strainを接種した。さらに非感染のコントロール群を設置した。これらのモデルにおける胃粘膜内mRNA発現及び蛋白発現の経時的解析を行った結果、cag PAI陽性wild strainに感染した胃粘膜では、PCNAなどのcell cycle関連蛋白やFas、Fas ligandのapotosis、さらに種々の細胞回転に関与する遺伝子を制御する転写因子E2Fが亢進していた。TUNEL法やKi-67免疫染色などでも増殖やapotosisの増加が確認された。一方cag PAI陰性株では、特に細胞増殖に関する因子の発現が低下していた。相対的には、apoptosisは寧ろ亢進していた。以上より、スナネズミH. pylori持続感染モデルにおいても、cag PAIの病原性の重要性が確認された。これらの現象は、96週に至る長期感染経過において恒常的に認められるものであり、このことがcag PAIと胃発癌の関連性を繋く可能性がある。ただ、本研究期間中、胃癌やリンパ腫類似病変は全く認められず、胃発癌やリンパ腫の形成を規定する遺伝子プロフィールの解析には至らなかった。また、cag PAI statusによる、mouseの感染性の相違は認められず、cag PAIが感染成立に関する決定的因子である可能性は否定的であった。従来報告されているように、各種サイトカインの転写因子NF-kappaBの発現は、cag PAI株で有意に亢進しており、これを反映して著明な炎症細胞浸潤が認められた。