先天異常とダイオキシン受容体関連蛋白の多型との相関:性腺機能障害と口蓋裂

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平成15年度はヒトゲノムドラフト配列データベースを用いてマウスダイオキシン受容体抑制因子AHRRのヒト相同遺伝子を同定した。ヒトとマウスのAHRRアミノ酸配列は81%の相同性を認めた。ラジエーションハイブリッドマッピングにより、AHRRは5pterにマップした。AHRR蛋白の多型Pro185AlaをPAS-A領域と高度に保存されたアルギニン・システインの豊富なRCFRCRL/VRC領域との間に同定した。さらに矮小陰茎(<-2.5SD)の患者群とコントロール群の検体を用いて、Pro185Ala多型と矮小陰茎の有無との関連を検討した。185Proホモ接合体の割合は、矮小陰茎患者群で46%(27/59)、コントロール群で27%(22/80)と著明な差を認めた(p=0.03)。185Proホモ接合体が矮小陰茎傾向を増すとすると、AHRを介するシグナル伝達経路におけるAHRRのネガティヴな役割を考えると、AHRR-185Proアレルは、AHRR-185Alaアレルよりも、ARNTに対してより弱い抑制作用を呈すると予測される。ダイオキシンの作用が、ダイオキシン受容体を介することは明らかにされているものの、ダイオキシン受容体の下流標的遺伝子は大部分不明である。そこで平成14年度はゲノム配列の網羅的なコンピューター解析を行い、XREが転写開始点の近傍に比較的密度濃く存在している遺伝子を探素した。遺伝子の転写開始点より10kb上流の配列をデータベース化し、その配列上において特定の塩基配列の位置を同定するためのLinuxプログラムを開発しXREのcore sequenceであるGCGTG配列の位置データのパラメーターを作成し、それをもとに主成分分析を行った。XREを介して転写活性が上昇することが証明されている遺伝子は、第1主成分・第2主成分を2軸とする平面上においてやや外側に位置していることを明らかにした。