ヒトゲノムデータベースを利用した脳動脈瘤感受性遺伝子の同定

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本研究は、マッピングされた遺伝子座近傍の候補遺伝子を調べることにより、脳動脈瘤の感受性遺伝子の同定を目的とした。脳動脈瘤のような多因子疾患の原因遺伝子を追求する方法として、罹患同胞対を用いた連鎖解析法が有効であるが、既にわれわれはこの方法を用いて遺伝子座のマッピングを行った。特定された遺伝子座についてヒトゲノムデータベースサーチを行い候補遺伝子を選別し、SNPを用いた関連解析を行い感受性遺伝子の同定を試みた。1)候補遺伝子検索:特定された遺伝子座についてヒトゲノムデータベースサーチを行い、その機能から血管の発生、構成に深く関与する遺伝子を選別した。連鎖を認めた第5、14番染色体長腕領域にlysyl oxidase, fibrillin 2,fibroblast growth factor 1,collagen type 1 alpha2,alpha 1 antitrypsinなどの有力候補遺伝子を認めた。これらについて以下の関連解析を行った。2)関連解析:候補遺伝子上に存在するSNP(single nucleotide polymorphism)をデータベースより検索し、これを用いた関連解析を行った。脳動脈瘤患者(ケース)約172例、健常者(コントロール)192例を対象としたケース・コントロールスタデイにより、SNPの頻度を比較しカイ二乗検定を行った。この際、いくつかのSNPを組み合わせたハプロタイプも構築し、その頻度の比較も行った。SNPのタイピングにはPCR法によるダイレクトシーケンスを用いた。3)fibroblast growth factor1,collagen type 1 alpha 2遺伝子近傍に脳動脈瘤の感受性遺伝子が存在することが示唆された。lysyl oxidase, fibrillin 2,alpha 1 antitrypsin遺伝子については、脳動脈瘤との関連は認めなかった。