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エピジェネティックな転写制御による新たな多発性骨髄腫の治療法の開発

通过表观遗传转录调控开发多发性骨髓瘤新疗法

基本信息

批准号：
15659231
负责人：
木崎昌弘
金额：
$ 1.66万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

多発性骨髄腫は大量化学療法を前処置とする造血幹細胞移植をもってしても治癒の期待できない難治な造血器腫瘍である。本疾患の治癒を目指した治療法を開発するためには、分子レベルでの詳細な病態を明らかにし、それらに基づく新たな治療法を開発する必要がある。本研究は、これまでにない骨髄腫細胞のエピジェネテイックな転写制御を基にした治療法を開発するために、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDACI)による治療の可能性について検討し、その分子作用機構の解明をも目的とする。HDACIを用いて種々の骨髄腫細胞の増殖抑制、アポトーシス誘導に及ぼす効果について検討したところ、HDACI活性を有するトリコスタチン(TSA)は種々の骨髄腫細胞株(U266,RPMI8226,IM9)および患者検体の増殖を濃度および時間依存性に抑制した。Propidium iodide (PI)を用いた細胞周期解析では、TSAは骨髄腫細胞を細胞周期G1期に停止させた。さらに、annexin Vを用いたFACSによる解析で、TSAは骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導し、その増殖を抑制した。興味深いことに、骨髄腫細胞の増殖に関与する転写因子NF-κBの発現誘導がTSAにより認められが、TSAによるNF-κBのアセチル化やIκ-Bのリン酸化は認められなかった。しかしながら、TSAとNF-κB阻害剤の併用により骨髄腫細胞のアポトーシスは相乗的に誘導された。以上の結果より、TSAによるNF-κBの活性増加はアポトーシス誘導による細胞死の結果としてのシグナル伝達の結果と考えられた。さらに、その分子機構を明らかにするために骨髄腫細胞の増殖分化に関与するJAK/STAT系、MAPキナーゼ系などの種々のシグナル伝達分子を検討したところ、TSAによる骨髄腫細胞のアポトーシス誘導にはAKTが関与することが明らかになった。すなわち、活性型AKT導入細胞ではTSAのアポトーシス誘導は阻害されず、野生型あるいはドミナントネガテイブ型AKT導入株では阻害された。今後、HDACIの臨床応用を目的にin vivoでの実験を継続する予定である。

Multiple osseous bones were treated with a large number of chemical methods, such as hematopoiesis, cell transplantation, hematopoiesis, hematopoiesis and hematopoiesis. The purpose of this disease treatment method is to introduce the necessary treatment methods for the treatment of diseases, the molecular treatment of diseases, and the new treatment of diseases. The purpose of this study is to determine the possibility of treatment by enzyme blocking enzyme (HDACI). The mechanism of molecular action is to clarify the purpose of treatment. HDACI was used to detect cell colonization inhibition, and HDACI activity was tested with several cell strains (U266 RPMI8226mIM9) to test the time-dependent inhibition of cell colonization in patients. Propidium iodide (PI) was used to analyze the cell cycle and TSA bone was used to analyze the cell cycle. The G1 phase of the cell cycle was stopped. Annexin V and annexin V were used to analyze the virus, TSA bone cells, and colonization inhibition. The effects of NF- κ B on the growth of cells and the expression of NF- κ B were detected in TSA cells, NF- kappa cells and I κ-B cells. TSANF-kappa B interferes with the use of bone marrow cells in order to prevent the disease from being used. The above results showed that the activity of NF- κ B in TSA was significantly higher than that in the control group (P < 0.05). The molecular and molecular organs of the MAP have been informed that the cell colonization and differentiation of the bone marrow cells are related to those of the JAK/STAT line, and that of the MAP family. All kinds of genes have been expressed in the cells of the mice, and the cells of the bone cells of the AKT family have been registered. The introduction of active AKT into the cells led to the inhibition of AKT, and the introduction of wild AKT into the plant. From now on, the HDACI will use the word "in vivo" for the purpose of pre-determination.