血管周囲神経における神経-神経間伝達物質としてのプロトンの可能性

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本研究は抵抗血管周囲神経である交感神経を介して起こると考えられる血管拡張反応とその機序および血管拡張に関与すると推定される交感神経から遊離される伝達物質の同定,さらに,血管周囲神経であるカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)含有血管拡張性神経(CGRP神経)との関係を明らかにすることを目的としたものである.これらの研究から神経-神経間の新しい伝達物質としてのプロトンとその伝達機構を提唱し,血管緊張度調節における血管周囲神経と血管調節異常における役割についても検討した.平成18年度の研究では、伝達物質がプロトンである可能性を神経薬理学的方法を用いてより詳細に検討した。8週齢Wistar系ラットの腸間膜動脈灌流標本を用い,各種作動薬(ニコチン,HCl;プロトン)によって誘発される血管弛緩反応を測定した.HCl注入によってニコチンの弛緩反応と類似した弛緩反応が出現し、この反応は,冷所保存(4℃,72時間)除神経標本,CGRP神経機能消失標本(カプサイシン処理),バニロイド受容体の拮抗薬(カプサゼピン)および抑制薬(ルテニウムレッド)によって著明に抑制された。これにより交感神経から放出される未知の伝達物質とプロトンの薬理作用の類似性が確認された.ニコチンの弛緩反応はNa^+-H^+およびH^+-K^+交換系の抑制薬(プロトンポンプ抑制薬)で抑制されたので,ニコチンによってプロトンが遊離される可能性が示唆された.さらに、同標本を用いて、灌流液の水素イオン濃度をpHメーターでモニターし、ニコチン灌流によって誘発される弛緩反応に伴い水素イオン濃度が酸性側に変化した。この変化はニコチン誘発弛緩反応を抑制するGuanethidine, Mecamylamineによって抑制された。以上の結果から、交感神経とCGRP神経間の伝達物質としてプロトンが関与していることが示唆される。