新規膜型脂肪酸受容体GPR40の分子機構

新型膜型脂肪酸受体GPR40的分子机制

• 批准号: 16659243
• 负责人: 益崎 裕章
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659243/
• 关键词: 脂肪酸; 膜型脂肪酸受容体; GPR40; インスリン; 視床下部; 単離膵島; G蛋白共役7回膜貫通型受容体; グルコース応答性インスリン分泌; GPCR; 受容体; 糖尿病; β細胞

本研究は新規の膜型脂肪酸受容体として同定されたG蛋白共役7回膜貫通型受容体、GPR40の発現調節機構や病態的意義の解明を目指して行われた。本年度はヒトにおけるGPR40の発現と病態的意義に関してさらに解析を進め、膵臓癌外科手術時に得られた新鮮なヒト正常膵臓組織におけるGPR40の遺伝子発現がインスリン分泌能の指標であるインスリノジェニック・インデックスと有意な正の相関を示すことを明らかにし、長鎖脂肪酸が修飾するグルコース応答性インスリン分泌におけるGPR40の機能的意義が示唆された。さらに、遺伝的肥満・糖尿病モデルラットから調製した単離膵島では長鎖脂肪酸によるグルコース応答性インスリン分泌の刺激が著明に減弱していることが明らかとなり、GPR40のダウンレギュレーションを伴っていることが実証された。また、野生型ラットの単離膵島を用いたバッチ・インキュベーションの実験において長鎖脂肪酸の長期曝露がGPR40のダウンレギュレーションを引き起こすことも明らかとなった。従来、長鎖脂肪酸の側脳室内投与が動物の摂食を強力に抑制することが知られており、脂肪酸が担う視床下部シグナルのゲートウエイとしてGPR40が機能する可能性を探索した。我々葉最近、胎内低栄養母体から出生したマウスにおける肥満感受性の獲得を報告しているが(Cell Metabolism,1:371,2005)、このようなマウスの視床下部においてGPR40の遺伝子発現が明らかに低下しており、高脂肪食負荷で一層、その低下が強調されることが明らかとなった。

In this study, the <s:1> new regulation of the <s:1> membrane-type fatty acid receptor と the て co-action with the されたG protein for 7 times of the membrane-penetrating receptor and the occurrence of the regulatory mechanism of GPR40 や the significance of the <s:1> explanation of the を objective of the <s:1> て function われた. This year は ヒ ト に お け る GPR40 の 発 now と pathological significance に masato し て さ ら に parsing を into め, when Cui viscera cancer surgery に ら れ た fresh な ヒ ト normal Cui viscera tissue に お け る GPR40 の posthumous son 伝 発 now が イ ン ス リ ン can secrete の index で あ る イ ン ス リ ノ ジ ェ ニ ッ ク · イ ン デ ッ ク ス と intentionally な is の phase masato を shown す こ と を Ming ら か に し, long locks fatty acid が modified す る グ ル コ ー ス 応 a sexual イ ン ス リ ン secretion に お け る GPR40 の function が and shown the significance of stopping さ れ た. さ ら に, but 伝 fat against diabetes モ デ ル ラ ッ ト か ら modulation し た 単 from Cui island で は long locks fatty acids に よ る グ ル コ ー ス 応 a sexual イ ン ス リ ン secretion の spurred が weakened Ming に し て い る こ と が Ming ら か と な り, GPR40 の ダ ウ ン レ ギ ュ レ ー シ ョ ン を with っ て い る こ と が card be さ れ た. ま た, wild type ラ ッ ト の 単 from を Cui island with い た バ ッ チ · イ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン の be 験 に お い て long locks fatty acids の long-term exposure to が GPR40 の ダ ウ ン レ ギ ュ レ ー シ ョ ン を lead き up こ す こ と も Ming ら か と な っ た. 従 to lateral, long locks fatty acid の 脳 interior shots and の が animals, feed を strong に restrain す る こ と が know ら れ て お り, fatty acid が bear う bed bottom シ グ ナ ル の ゲ ー ト ウ エ イ と し て GPR40 が function す る を the possibility in し た. I recently obtained a を report on my 々 leaf 's recently, in the womb with low 栄 nutrition, and in the mother ら ら at birth. My <s:1> た ウスにおける ウスにおける fattened susceptibility <s:1> was reported Metabolism, also 5), 1200 こ の よ う な マ ウ ス の depending on the bed bottom に お い て GPR40 の posthumous son 伝 発 now が Ming ら か に low し て お り, high-fat food load で layer, そ の low が emphasize さ れ る こ と が Ming ら か と な っ た.

项目成果

A large amount of mRNA expression for G-protein-coupled fatty acid receptor, GPR40 in human insulinoma.

人胰岛素瘤中 G 蛋白偶联脂肪酸受体 GPR40 mRNA 大量表达。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Biochem.Biophys.Res.Commun. 338
• 作者: T.Tomita;H.Masuzaki;et al.
• 通讯作者: et al.

Gene expression of a membrane-bound fatty acid receptor, GPR40, in pancreas and islet cell tumors in humans - Evidence for gene expression of GPR40 in pancreatic cells and its implication in insulin secretion in humans -

膜结合脂肪酸受体 GPR40 在人类胰腺和胰岛细胞肿瘤中的基因表达 - 胰腺细胞中 GPR40 基因表达的证据及其对人类胰岛素分泌的影响 -

• 发表时间: 2006
• 期刊: Diabetologia (in press)
• 作者: 藤宮峯子;小島秀人;T.Tomita et al.
• 通讯作者: T.Tomita et al.

A molecular link between skeletal muscle AMP-activated protein kinase and metabolic benefits in leptin transgenic mice.

骨骼肌 AMP 激活蛋白激酶与瘦素转基因小鼠代谢益处之间的分子联系。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Diabetes (in press)
• 作者: T.Tanaka;H.Masuzaki et al.
• 通讯作者: H.Masuzaki et al.

Skeletal muscle AMPK phosphorylation parallels metabolic phenotype in leptin transgenic mice under dietary modification.

饮食调整下瘦素转基因小鼠的骨骼肌 AMPK 磷酸化与代谢表型相似。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Diabetes 54
• 作者: S. Yura;H. Itoh;N. Sagawa;H. Yamamoto;H. Masuzaki;K. Nakao;M. Kawamura;H. Mogami;Y. Ogawa;S. Fujii.;T.Tanaka et al.
• 通讯作者: T.Tanaka et al.

CCAAT/enhancer binding protein αmaintains the ability of insulin-stimulated GLUT4 translocation in 3T3-C2 fibroblastic cells.

CCAAT/增强子结合蛋白α维持3T3-C2成纤维细胞中胰岛素刺激的GLUT4易位的能力。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Cell Research. (In press)
• 作者: M.Fujimoto;K.Hosoda et al.
• 通讯作者: K.Hosoda et al.