肥満遺伝子産物(レプチン)の作用機構の解明と生体のインスリン感受性における意義-レプチン過剰発現トランスジェニックマウスを用いた分子医学的研究-

阐明肥胖基因产物（瘦素）的作用机制及其对机体胰岛素敏感性的意义 - 使用过度表达瘦素的转基因小鼠进行分子医学研究 -

基本信息

批准号：
09770805
负责人：
益崎裕章
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Research Institute for Production Development
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

项目摘要

肝臓においてレプチンを過剰産生し、肥満者に匹敵する血中レプチン濃度を有するレプチン過剰発現トランスジェニックマウス(TGM)と遺伝性肥満・糖尿病モデル、KKA'マウスとを交配し、得られたFlマウスを用いて肥満に伴う糖尿病に対するレプチンの治療薬としての有用性を検討した。A^y遺伝子が導入されたTGM(Tgl+:A^y/+)は6週齢の段階で正常体重を示し、TGM(Tg/+)に匹敵する高レプチン血症、および著しい耐糖能の亢進とインスリン感受性の上昇が観察された。一方、同胞のKKA^yマウス(A^y/+)は正常体重ながら既に中等度のインスリン抵抗性を示した。この結果から、過剰なレプチンはA^y/+の糖代謝異常の発症を遅延させることが出来ることが示された。12週齢の段階ではTg/+:A^y/+とA^y/+の両者は同程度の肥満と糖尿病を発症した。両者に3週間のカロリー制限(自由摂餌量の70%)を加えた結果、両者の肥満は同程度に軽減されたが、前者は肝臓におけるレプチンの過剰発現のために明らかな高レプチン血症が維持されたのに対し、後者の血中レプチン濃度は肥満の軽減に伴って著明に低下しており、この時点において前者・(Tg/+:A^y/+)の耐糖能およびインスリン感受性は後者(A^y/+)に比較して明らかに改善していた。従来、肥満に伴う糖尿病に対する治療として長期的カロリー制限が汎用されてきたが充分な効果が得られないことが多かった。本研究で得られた成績は、過剰なレプチンが肥満に伴う糖尿病病態の改善を促進することを示しており、肥満に伴う糖尿病の新しい治療モードとして、減量療法とレプチン投与のコンビネーションが有効である可能性が示唆された。本研究において開発に成功したTg/+:A^y/+マウスは週齢や肥満の段階によって糖代謝の状態が変化し、カロリー制限によっても血中レプチン濃度が低下しないことがら、肥満に伴う糖尿病に対するレプチンの治療的有効性を明らかにし、レプチンを用いた遺伝子治療の応用を模索する上でユニークかつ有用な実験モデルと考えられる。更に、レプチンが正常動物の糖代謝を冗進させるばかりでなく、実際に糖尿病の病態を改善することが明らかとなり、生体の糖代謝調節におけるレプチンの病態生理的意義と糖尿病治療における臨床応用への可能性が示された。

用遗传性肥胖/糖尿病模型KKA小鼠配对了肝脏中过表达的肝中过表达的瘦素，并在血液瘦素浓度中产生过度产生的瘦素，并使用获得的FL小鼠来研究瘦素作为肥胖剂作为肥胖剂的效果。引入A^Y基因的TGM（TGL+：A^Y/+）在6周龄时显示出正常的体重，高勒敦血症与TGM（TG/+）相当，并且明显增加了葡萄糖耐受性和增加的胰岛素敏感性。同时，尽管体重正常，但同级kka^y小鼠（A^Y/+）表现出中度胰岛素的耐药性。结果表明，过量的瘦素可能会延迟A^Y/+葡萄糖代谢异常的发作。在12周龄时，TG/+：A^Y/+和A^Y/+都会形成相似的肥胖和糖尿病水平。同样降低了肥胖症3周（70％的游离食物摄入量）加入3周（70％的免费食物摄入量），但前者由于肝脏中瘦素的过表达而保持明显的高稀释血症，而后者的血液瘦素浓度显着降低，随着肥胖症的降低，葡萄糖的耐受性和胰岛素的影响力显着降低。与后者（a^y/+）相比。过去，长期卡路里限制已被广泛用作与肥胖相关的糖尿病的治疗方法，但通常没有足够的有效性。在这项研究中获得的结果表明，过度瘦素促进了与肥胖相关的糖尿病病理学的改善，这表明减肥疗法和瘦素给药的结合可能是与肥胖相关糖尿病的新治疗模式有效的。在这项研究中成功开发的TG/+：A^Y/+小鼠会根据肥胖的年龄和阶段改变其葡萄糖代谢状态，而血液瘦素浓度并不能减少卡路里的限制，这是由于糖尿病和依靠肥胖症的治疗疗法而澄清的独特且有用的实验模型，从而使其澄清了对糖尿病的治疗效率，从而溶解了依赖的糖尿病。此外，已经表明，瘦素不仅可以重新定义正常动物中的葡萄糖代谢，而且实际上还提高了瘦素在调节生物体中葡萄糖代谢中的病理生理意义及其在糖尿病治疗中临床应用的潜力。