紫外線発癌におけるプロスタノイドの分子機序解明と治療創薬開発

阐明前列腺素类紫外线致癌的分子机制及治疗药物的开发

• 批准号: 16659292
• 负责人: 宮地 良樹
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659292/
• 关键词: 紫外線; プロスタグランジン; 発癌; 免疫抑制; 紅斑

紫外線は紅斑(日焼け)・皮膚老化・免疫抑制・発癌など多岐に渡る影響を生体に及ぼす。皮膚科領域では、紫外線による免疫抑制作用は重要で、様々な皮膚疾患に紫外線治療が応用されているが、その反面、腫瘍免疫機能の低下により、皮膚癌を誘発することが問題となっている。一方、プロスタグランジン(PG)E2は、各々異なるシグナル伝達系を持っ4種類のサブタイプ受容体EP1、EP2、EP3、EP4を有し、紫外線照射によりのPGE2産生が強く認められることが知られていた。ところが各受容体の発現レベルや分布の複雑さ故、紫外線照射におけるPGE2の機能解析は困難であった。そこで我々は研究目的をPGE2の紫外線照射における生体への役割の解明と治療への応用に定め、課題の実現を目指している。まず、紫外線照射による紅斑形成において、マウスに紫外線照射を行うと、耳介の腫脹が起こるが、この腫脹反応がNSAIDにより減弱し、プロスタノイドの関与を示唆させた。そこでPGE2受容体欠損マウスに紫外線を照射するとEP2、EP4欠損マウスにおいて耳介腫脹反応が減弱していることが確認された。また、皮膚局所の炎症細胞の浸潤、血管径の減少、ドップラー血流計による局所血流量の減少も認められた。したがって、紫外線紅斑の形成には、PGE2-EP2,EP4シグナルが重要であることが示唆された。さらに、紫外線の局所免疫挿制作用を検証するために、紫外線を腹部に3kJ/m2照射した3日後にハプテンであるDNFBを腹部に塗布して感作する。その5日後にDNFBを耳介に塗布し24時間における耳介腫脹変化を確認すると、紫外線を照射しなかったグループに比べ耳介腫脹が減弱し、局所の免疫抑制効果を検証できる。この局所免疫抑制作用がプロスタノイドの産生を阻害するNSAIDの投与により消失することをC57BL/6マウスで確認したのでプロスタノイドがこのメカニズムにおける重要な分子であることが強く推測される。今後も引き続きPGE2各受容体欠損マウスにこのモデルを行い各受容体の役割の解明を行い、紫外線誘発発癌との関連の関係の解明を目指す。

Ultraviolet rays cause red spots, skin aging, immunosuppression, cancer development, and multiple organ dysfunction. In the field of dermatology, the immunosuppressive effect of ultraviolet radiation is important, and the use of ultraviolet therapy in skin diseases is a problem, such as the decrease of immune function in tumors and the induction of skin cancer. One side, the top of the bottom. It is difficult to analyze the function of PGE2 under ultraviolet irradiation. The purpose of this study is to determine the application of PGE2 in the treatment of cancer and to provide guidance for its realization. UV irradiation causes redness, swelling of the ear, swelling of the ear, reduction of NSAID, and inflammation of the ear PGE2 receptor damage caused by UV irradiation, EP2, EP4 damage caused by UV irradiation, Infiltration of inflammatory cells in the skin, reduction of blood vessel diameter, and reduction of local blood flow are recognized. PGE2-EP2, EP4 are important indicators for the formation of ultraviolet red spots. For the preparation of immune system, ultraviolet ray is used for 3kJ/m2 irradiation, and DNFB is used for 3 days irradiation. After 5 days of application of DNFB to the ear, the swelling of the ear was confirmed at 24 hours, and the swelling of the ear was reduced by ultraviolet irradiation, and the immunosuppressive effect was confirmed. The immunosuppressive effect of these drugs on the production of NSAIDs was confirmed by the C57BL/6 assay, which was strongly speculated to be an important molecule. In the future, we will introduce the understanding of the relationship between the service of each container and the ultraviolet radiation induced cancer in the course of the study of the damage of each container in PGE2.

项目成果

Inhibition of T helper 2 chemokine production by narrowband ultraviolet B in cultured keratinocytes

• DOI: 10.1111/j.1365-2133.2007.07774.x
• 发表时间: 2007-05-01
• 期刊: BRITISH JOURNAL OF DERMATOLOGY
• 影响因子: 10.3
• 作者: Hino, R.;Kobayashi, M.;Tokura, Y.
• 通讯作者: Tokura, Y.

Prostaglandin E2 is required for ultraviolet B-induced skin inflammation via EP2 and EP4 receptors

• DOI: 10.1038/labinvest.3700491
• 发表时间: 2007-01-01
• 期刊: LABORATORY INVESTIGATION
• 影响因子: 5
• 作者: Kabashima, Kenji;Nagamachi, Miyako;Narumiya, Shuh
• 通讯作者: Narumiya, Shuh

A new NF-_B inhibitor attenuates a TH1 type immune response in a murine model

一种新的 NF-_B 抑制剂可减弱小鼠模型中的 TH1 型免疫反应

• 发表时间: 2004
• 期刊: FEBS Letters 578(1-2)
• 作者: Kenji Kabashima;Tetsuya Honda;Youichi Nunokawa;Yoshiki Miyachi
• 通讯作者: Yoshiki Miyachi

脂質メディエーターと免疫・アレルギー疾患『ダイナミックに新展開する脂質研究〜注目のメタボローム解析などから解明が進むシグナル伝達や疾患・生命現象の本質につながる多彩な機能〜』

脂质介质和免疫/过敏性疾病“脂质研究的动态新发展 - 通过代谢组分析等阐明与信号转导、疾病和生命现象本质相关的各种功能。”

• 发表时间: 2005
• 作者: Kenji Kabashima;Yoshiki Miyachi;椛島健治
• 通讯作者: 椛島健治

Nitric Oxide Inhibits Ultraviolet B-induced Murine Keratinocyte Apoptosis by Regulating Apoptotic Signaling Cascades

• DOI: 10.1080/10715760412331284807
• 发表时间: 2004-01
• 期刊: Free Radical Research
• 影响因子: 3.3
• 作者: J. Yamaoka;S. Kawana;Y. Miyachi