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プロスタグランジンD_2産生調節による外傷性大脳皮質損傷の拡大防止と修復促進

通过调节前列腺素D_2的产生来预防创伤性脑皮质损伤的扩散并促进修复

基本信息

批准号：
17659022
负责人：
有竹浩介
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Osaka Bioscience Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659022/
关键词：
脳神経疾患薬理学脂質

项目摘要

本研究は外傷性脳損傷直後にPGD_2が過剰に産生されて炎症が拡大されるメカニズムの解明である。本研究を実施し、以下の結果を得た。1)外傷性脳損傷後のPGD_2過剰産生とPGD合成酵素発現増強マウスの大脳皮質に外傷を与えると、傷害の10分以内に通常の1000倍以上のPGD_2が産生される。我々の作製した2つのPGD合成酵素(造血器型とリポカリン型)の遺伝子欠損マウスを用いて脳損傷モデル実験を実施し、傷害初期のPGD_2産生は、主としてマイクログリアに発現する造血器型PGD合成酵素によって触媒されることが明らかとなった。また、損傷部位では2日目をピークとして造血器型、リポカリン型のいずれの酵素も発現が増強することが判明した。2)外傷性脳損傷に対するPGD合成酵素阻害薬、受容体拮抗薬の抑制効果造血器型PGD合成酵素特異的阻害薬(HQL-79)の投与あるいは造血器型PGD合成酵素欠損マウスは損傷直後に過剰に産生されるPGD_2を有意に抑制した。損傷後2日目をピークとする組織傷害(浮腫)やアストロサイト活性化を抑制することを薬理学的に証明した。損傷部位の遺伝子の変動を調べたところ、HQL-79投与はマイクログリアあるいは浸潤マクロファージの活性化の指標であるIba-1遺伝子発現を有意に抑制した。過剰産生されたPGD_2が2つの受容体(DP1、DP2)のいずれを介して炎症の拡大に作用するのかをそれぞれに特異的な拮抗薬(BWA868C,ラマトロバン)を用いて損傷に対する効果を調べたところいずれの化合物も有意に組織損傷を抑制した。しかしながら、HQL-79の浮腫抑制効果が、受容体拮抗薬の投与に比べて強力であった。以上の結果から損傷後に過剰に産生されたPGD_2はDP1、DP2の受容体を介して炎症を拡大させることが示された。造血器型PGD合成酵素阻害薬は新たな外傷性脳損傷治療薬となる。

In this study, after the treatment of extraneous sex, PGD_2 was induced, inflammation was induced, inflammation was induced, and the symptoms were explained. The results of this study show that the results are satisfactory. 1) after extraneous sex, the activity of PGD_2-positive PGD synthesis enzymes was significantly higher than that of normal skin, and that the damage score was less than 10 times that of PGD_2. We used the hematopoietic PGD synthase (hematopoietic PGD synthase) to treat the hematopoietic PGD synthase in the early stage of the injury. In the second day, the hematopoietic type, the type of hematopoietic device, the type of hematopoi 2) exogenous PGD synthesis enzyme block, receptor antagonism inhibition of hematopoietic PGD synthesis enzyme specific inhibition (HQL-79) and hematopoietic PGD synthesis enzyme deficiency inhibition PGD _ 2 intentionally inhibited hemopoietic PGD _ 2. After 2 days, the tissue damage (buoyancy) was observed. The activity of the tissue was inhibited. The location of the Iba-1 is not affected by the use of the device, and the Iba-1 is intentionally suppressed by the use of the device. The target PGD _ 2