ミトコンドリア酸化ストレス制御によるインスリン抵抗性の新たな治療法の開発

通过控制线粒体氧化应激开发胰岛素抵抗新疗法

• 批准号: 17659223
• 负责人: 筒井 裕之
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659223/
• 关键词: 遺伝子; 糖尿病; 内科; 細胞・組織; 循環器・高血圧

1.インスリン抵抗性が心不全において誘導される心筋梗塞後心不全モデル動物に、糖負荷を行い、経時的に採血し、血糖とインスリンを測定するとメタボリックシンドロームの基本病態であるインスリン抵抗性が惹起されることが明らかとなった。2.心不全ではミトコンドリア酸化ストレスとミトコンドリアDNA傷害がみとめられるミトコンドリアDNAは、個々のミトコンドリア内に複数存在するが、不全心筋のミトコンドリアDNAをサザンプロットにより定量すると、ミトコンドリアDNAコピー数は減少し、さらにミトコンドリアDNAでコードされている電子伝達系複合体サブユニットのmRNAの低下および複合体酵素活性の低下を認めた。一方で、核DNAでのみ構成される複合体IIは、その活性低下を認めないことから、ミトコンドリアにおける活性酸素のターゲットは、ミトコンドリアDNAであると考えられる。3.ミトコンドリア転写因子A(TFAM)の活性化は、ミトコンドリア酸化ストレスおよびDNA傷害を軽減するヒトTFAM遺伝子過剰マウスに心筋梗塞後心不全を作成したところ、生存率が改善し、心筋の収縮機能の低下や心筋構築変化が抑えられた。このマウスでは、ミトコンドリアDNAの傷害が抑えられ、ミトコンドリアの機能も正常に保たれていることも確認しており、TFAM発現の活性化によってミトコンドリア機能が傷害から保護されることが明らかとなった。4,高脂肪食負荷によってインスリン抵抗性が惹起されるマウスに高脂肪食負荷を行うと高度の肥満とともに、耐糖能障害がみとめられ、インスリン抵抗性が惹起された。心不全モデルにおけるインスリン抵抗性とミトコンドリア酸化ストレス・DNA障害の関連は、メタボリックシンドロームにおけるインスリン抵抗性においても、同様にみとめられると考えられる。

1. Heart failure induced by myocardial infarction in animals, glucose load, blood sampling at normal time, blood glucose and heart failure determination. 2. The number of DNA damage is reduced in the presence of multiple DNA fragments in the DNA fragment. The decrease of mRNA and enzyme activity of the electron transfer system complex was recognized by the decrease of DNA and enzyme activity of the complex. A nuclear DNA complex II is composed of two or more active elements. 3. Activation of TFAM and reduction of DNA damage caused by TFAM are associated with improved survival rate, decreased cardiac contractile function, and decreased cardiac muscle architecture. The damage caused by TFAM is suppressed, and the damage caused by TFAM is protected. 4, high fat food load, high fat food load, glucose tolerance, high fat food load, high fat food load, glucose tolerance, high fat food load, high fat food load, high fat The relationship between DNA damage and the resistance to DNA damage is discussed in detail.

项目成果

Blockade of NF-kappaB improves cardiac function and survival without affecting inflammation in TNF-alpha-induced cardiomyopathy.

• 发表时间: 2005
• 期刊: Cardiovascular research
• 影响因子: 10.8
• 作者: Natsumi Kawamura;T. Kubota;Shunichi Kawano;Yoshiya Monden;A. Feldman;H. Tsutsui;A. Takeshita;K. Sunagawa

Selective Disruption of Matrix Metalloproteinase-2 Gene Exacerbates Myocardial Inflammation and Dysfunction in Mice with Cytokine-Induced Cardiomyopathy.

基质金属蛋白酶-2 基因的选择性破坏会加剧细胞因子诱导的心肌病小鼠的心肌炎症和功能障碍。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Am J Physiol Heart Circ Physiol 289・5
• 作者: Onozuka H;Mikami T;Kaga S;Yamada S;Nishihara K;Komuro K;Inoue M;Teranishi J;Urasawa K;Tsutsui H;Kitabatake A;Kawamura N. et al.;Kawano S. et al.;Ikeuchi M. et al.;Matsusaka H. et al.
• 通讯作者: Matsusaka H. et al.

Overexpression of mitochondrial peroxiredoxin-3 prevents left ventricular remodeling and failure after myocardial infarction in mice

• DOI: 10.1161/circulationaha.105.582239
• 发表时间: 2006-04-11
• 期刊: CIRCULATION
• 影响因子: 37.8
• 作者: Matsushima, S;Ide, T;Tsutsui, H
• 通讯作者: Tsutsui, H

Blockade of NF-kappaB ameliorates myocardial hypertrophy in response to chronic infusion of angiotensin II.

阻断 NF-κB 可改善慢性输注血管紧张素 II 引起的心肌肥厚。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Cardiovasc Res 67
• 作者: Kawano S. ;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Targeted deletion of matrix metalloproteinase 2 ameliorates myocardial remodeling in mice with chronic pressure overload

• DOI: 10.1161/01.hyp.0000208840.30778.00
• 发表时间: 2006-04-01
• 期刊: HYPERTENSION
• 影响因子: 8.3
• 作者: Matsusaka, H;Ide, T;Tsutsui, H
• 通讯作者: Tsutsui, H