炎症と血栓症をリンクする転写因子C/EBPによるPAI-1発現制御の研究

转录因子C/EBP对PAI-1表达调控的研究，将炎症与血栓形成联系起来

• 批准号: 05F05498
• 负责人: 筒井 裕之
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05F05498/
• 关键词: 血栓症; 線溶系; PAI-1; 急性相蛋白; インターロイキン; スタチン; 転写因子; 高血圧; プロモーター; C; EBP

高血圧は冠動脈疾患の重要な危険因子である。高血圧患者に生じやすい心血管系合併症は血栓を基盤として発症する。また、冠動脈疾患の進展は炎症や血栓を溶解させる生体の防御システムである線維素溶解系(線溶系)の低下により促進される。線溶系活性は転写レベルで成長因子やサイトカインにより調節されている。プラスミノゲンアクチベーターインヒビター1(plasminogen activator inhibitor type-1,PAI-1)は線溶系の主要な生理的阻害物質である。PAI-1発現の増加は血管内フィブリン蓄積に重要な役割を果たす。一方、血管の内外における炎症で活性化される急性相反応は血管の血栓性動脈硬化に重要で、肝臓は急性相反応での蛋白産生の重要な源である。急性相蛋白の血中濃度の変化は肝細胞での産生の変化による。人肝癌由来の高度に分化したHepG2細胞は急性相反応のモデルである。インターロイキン(interleukin,IL)-6は多くの急性相反応蛋白の主要なメディエイターである。IL-1など他のサイトカインも急性相反応を調節する。サイトカインは高血圧患者に見られる血栓塞栓症や血管障害に寄与すると考えられるため、IL-1βとIL-6が肝PAI-1産生におよぼす影響をHepG2細胞で検討した。培養HepG2細胞を炎症性サイトカインで刺激しPAI-1mRNAと培養液中に分泌されたPAI-1を測定した。IL-1βとIL-6の同時投与でPAI-1は転写因子CIEBPを介して増加した。またスタチンはIL-1β、IL-6、およびその併用による効果をC/EBPを介して有意に減少させた。本研究でスタチンは炎症惹起性サイトカイン刺激によるPAI-1産生の増加を抑制することで抗血栓作用を行使する可能性があることが示された。これらの結果は、高血圧患者で見られる動脈硬化性血栓合併症に炎症が果たす役割を明らかにし、またスタチンが炎症により惹起される血栓症に好ましい影響を及ぼす可能性も明らかとする。得られる結果は高血圧に合併する血栓症の発症機序の解明や、新たな治療法の開発に貢献することが期待される。

Hypertension is an important risk factor for coronary artery disease. Hypertensive patients develop cardiovascular complications and thrombosis. The progression of coronary artery disease is promoted by the decrease of the vitamin dissolving system (XLS) in the body's defense system. The activity of linear system is regulated by growth factors. 1(plasminogen activator inhibitor type-1,PAI-1) is a major physiological inhibitor of the actinolytic system. Increased expression of PAI-1 is an important factor in the accumulation of PAI-1 in blood vessels. One side, inflammation inside and outside the blood vessels, activation, acute phase, thrombosis, arteriosclerosis, liver, acute phase, protein production, important source. Changes in acute phase protein concentrations in the blood are related to changes in hepatocyte production. HepG2 cells are highly differentiated from human liver cancer, but they are acutely resistant to tumor growth. (interleukin,IL)-6 IL-1 can regulate the acute phase change of other services. In patients with high blood pressure, thromboembolism and vascular damage were observed. IL-1β and IL-6 affected HepG2 cells. Cultured HepG2 cells stimulated inflammatory response and PAI-1mRNA and secreted PAI-1 in culture medium. IL-1β and IL-6 co-exist and PAI-1 co-exists with CIEBP. The combination of IL-1β, IL-6, and IL-6 results in a deliberate reduction in C/EBP. This study demonstrates the possibility of antithrombotic action by inhibiting the production of PAI-1 in inflammatory cells. The results showed that patients with high blood pressure had a good effect on thrombosis due to inflammation. The results are expected to shed light on the pathogenesis of hypertension and thrombosis and contribute to the development of new therapies.

项目成果

Interleukin-6 and mevastatin regulate plasminogen activator inhibitor-1 through CCAAT/enhancer-binding protein-δ

• DOI: 10.1161/01.atv.0000159701.24372.49
• 发表时间: 2005-05-01
• 期刊: ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY
• 影响因子: 8.7
• 作者: Dong, J;Fujii, S;Kitabatake, A
• 通讯作者: Kitabatake, A

Hepatocyte growth factor regulates E box-dependent plasminogen activator inhibitor type 1 gene expression in HepG2 liver cells

• DOI: 10.1161/01.atv.0000240318.61359.e3
• 发表时间: 2006-10-01
• 期刊: ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY
• 影响因子: 8.7
• 作者: Imagawa, Shogo;Fujii, Satoshi;Sobel, Burton E.
• 通讯作者: Sobel, Burton E.