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ポリグルタミン病のCAGリピートは2本鎖様なって毒性をもつ

多聚谷氨酰胺疾病中的 CAG 重复是双链且有毒

基本信息

批准号：
17659260
负责人：
久保寺隆行
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659260/
关键词：
Machado-Joseph病 RNAi ポリグルタミン病 PKR RNA毒性小脳

项目摘要

1)(CAG)79 RNA毒性におけるPKR活性化の関与の検索培養細胞(HEK293T)において、(CAG)79 RNAの強制発現によるPKRの発現量の変化や活性化をsubcellular fractionationによるウエスタンブロットによって検討した結果、核分画においてQ79や(CAG)79 RNAの強制発現によりPKRの発現量が増加している一方、Q22や(CAA)79 RNAでは変化なかった。2)培養細胞(HEK293T)において、Dominant negative PKR発現プラスミドの共発現や、PKRに対するsiRNAの導入によってQ22や(CAG)79 RNAの発現によるLDH、トリパンブルー法による検討で細胞死が軽減した。これは(CAG)79 RNA毒性がPKRの活性化を介することを示すものである。3)ポリグルタミン病におけるPKR活性化のin vivo組織学的検索Machado-Joseph病のモデルマウスである79個のpolyglutamineの発現したQ79のトランスジェニックマウスの3週齢、6週齢、10週齢の小脳を免疫組織学的に検索した結果、活性化PKR抗体にプルキンエ細胞の核が反応することが示された。さらに、Machado-Joseph病の患者脳3例においても同様に小脳プルキンエ細胞においてPKRが活性化されていることが免疫組織学的に示された。

1) (CAG)79 RNA toxicity and PKR activation are related to cultured cells (HEK293T) (HEK293T), (CAG)79 RNA is forced to appear and PKR is activated and subcellular fractionation results, nuclear fractionation Q79 (CAG) 79 RNA's forced 発appears and PKR's 発成quantity increases and increases, Q22や(CAA)79 RNA changes and changes. 2) Cultured cells (HEK293T), Dominant negative PKR発appears, PKRに対するsiRNAのintroduction, Q22や(CAG)79 RNA's appearance is the same as LDH, and the RNA method is the same as the cell death.これは(CAG)79 RNA toxicity がPKR のactivation をすることをshow すものである. 3) PKR activation of ポリグルタミン disease PKR activation Vivo histological examination of Machado-Joseph diseaseニックマウスの3 weeks old, 6 weeks old, 10 weeks old, small breast cancer test results of immunohistology As a result, the activated PKR antibody was detected in the nucleus of the PKR cell. 3 cases of patients with さらに and Machado-Joseph disease においても同様に小脳プルキンエ Cells においてPKR Activation されていることが Immunohistology に Show された.