ギャップ結合の免疫における役割の解明とその遮断による抗炎症剤/免疫抑制剤の開発

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ギャップ結合(G結合)は細胞集団の協調的機能調節に重要であるが、抗原提示細胞である樹状細胞(DC)におけるG結合の存在につてはいまだ報告がない。われわれは、マウス骨髄由来DC(BMDC)と皮膚由来DC株(XS52)を用いてDC間に機能的G結合が存在するかを検討した。Microinjection法で個々のDCに蛍光色素を注入し、隣接細胞に速やかに移動(dye-coupling)するかを検討したところ、両DCともに、LPSとIFNγの共刺激またはTNFαとIFNγの共刺激でdye-couplingが認められ,単独刺激ではほとんど認められなかった。抗TNFα抗体がLPSとIFNγによるdye-couplingを完全に抑制したことから、このdye-couplingにはDC由来TNFαが関与していた。また、DCからTNFαを分泌させる他の刺激(CpGなど)でも、IFNγと協調してdye-couplingを誘導した。さらに、heptanolなどの各種G結合阻害剤はLPSとIFNγで誘導されるdye-couplingとCD40などの補助分子の発現を抑制したことから、G結合を介した情報伝達がDCの活性化に関与していた。また、cell-cell contactのない個々の未成熟DCをLPSとIFNγで刺激するとCD40の発現誘導が非常に弱かったことより、cell-cell contactがG結合を介した情報伝達の必要条件であった。Cxファミリーのうち、dye-couplingさせる条件で、Cx43が発現誘導され、Cx43特異的阻害ペプチドがdye-couplingを阻害したことより、Cx43がDCのG結合に関与していることが示唆された。以上の結果はDCが機能的G結合をもち、DCの効果的な活性化に関与していることを示している.現在、G結合阻害剤の外用剤が一次刺激性及びアレルギー性接触皮膚炎を抑制することから、そのメカニズムを解析中である。