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優性遺伝性皮膚疾患(ダリエー病、ヘイリー・ヘイリー病)治療薬のスクリーニング

显性遗传性皮肤病（Darié病、Hailey-Hailey病）治疗药物的筛选

基本信息

批准号：
17659339
负责人：
高橋健造
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、難治性の皮膚角化症であるダリエー病、ヘイリー・ヘイリー病に対する外用治療薬の開発を目標とする。ダリエー病およびヘイリー・ヘイリー病は、各々SERCA2遺伝子、SPCA1遺伝子の変異による比較的頻度の高い優性遺伝性の角化皮膚疾患であり、醜形・悪臭を伴う皮疹が思春期以降の顔や胸部などの脂漏部位、あるいは腋窩などの問擦部に発症するが、現在の所、有効な治療法が存在しない。両遺伝子より転写される小胞体、ゴルジ体のカルシウムポンプであるATP2A2、ATP2C1蛋白の蛋白量が低下し、表皮角化細胞が正常な角化プロセスより逸脱することで発症する。我々は、ハプロ・インサフィシエンシーと呼ばれるこの発症メカニズより、SERCA2あるいばSPCA1遺伝子の転写を亢進し、患者皮膚でのポンプ蛋白の発現量を変異体・正常蛋白ともに増加させることで、皮膚症状を改善しうると考えた。そこで培養ヒト表皮角化細胞を用い、SERCA2・SPCA1遺伝子の発現を増強させる薬剤を、脂溶性薬剤ライブラリーをスクリーニングすることで網羅的に探索した結果、カンナビノイドとバニロイドと呼ばれる作動薬の1群が、ヒト皮膚でのATP2A2蛋白の発現を亢進することを発見し特許を申請した。ln Vitroの解析結果より発見した各作動薬群の薬剤を今後、モデル動物を用いたEx Vivoの実験を通して、より効果的で安全性の高い薬剤を検討することで探索するとともに、近い将来の臨床治験などへ向けたより効果的な薬剤の選定を進めている。さらにヘイリー・ヘイリー病の治療薬となるべき薬剤のスクリーニングも継続している。

The aim of this study is to develop a topical treatment for refractory keratosis. There are high frequencies of different SERCA2 and SPCA1 genes in keratotic skin diseases, and there are high frequencies of different SERCA2 and SPCA1 genes in keratotic skin diseases. The protein content of ATP2A2 and ATP2C1 proteins in the small cells and cells of the epidermal keratinocytes decreased, and the normal keratinocytes disappeared. The expression of SERCA2 and SPCA1 protein increased. The expression of protein in the skin of the patient increased. The expression of normal protein increased. The skin symptoms improved. The results of this study include the use of cultured epidermal keratinocytes, the enhancement of SERCA2·SPCA1 protein expression, the discovery of lipid soluble agents, the discovery of lipid soluble agents, the discovery of ATP2A2 protein expression in human skin, and the discovery of a group of active agents in human skin. In Vitro analysis results show that the agents of each action group are used in the future, in animals, in Ex Vivo, and in the safety of the results. For example, if you want to buy a car, you can buy a car and buy a car.