下垂体前駆細胞の分化運命決定機構におけるnotch-hes経路の関与に関する研究

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下垂体の再生・移植治療の基礎となる研究として、下垂体の発生においてNotch-Hes経路が前駆細胞の増殖維持および分化運命決定を制御していることを証明することが本研究の目的である。Notchの下流因子としては、bHLH型遺伝子Hes1、Hes5、Hesr1、hesr2が知られており、中枢神経形ではHes1およびHes5が中心として機能している。本研究では京都大学ウイルス研究所影山教授により作成されたHes1およびHes5のノックアウトマウスを同教授と共同して解析する。研究の成果であるが、まず、正常マウスを用いて、E10.5からE17.5まで順にin-situハイブリダイゼーションを用いてHes1およびHes5の発現を詳細に検討した。Hes1はラトケ嚢胞のうち、未分化な細胞に発現していた。Hes5の下垂体での発現は非常に微量であった。次に、Hes1およびHes5のノックアウトマウスの下垂体の解析を行った。E10.5からE17.5までの胎児を順に解析した。Hes1ノックアウトマウスの下垂体は、ワイルドタイプに比べて明らかに低形成であることが判明した。Hes5ノックアウトマウスの下垂体は正常であった。続いて、Hes1およびHes5のダブルノックアウトマウスを解析した。しかし、本マウスは胎生早期に致死的であり、下垂体特異的ダブルノックアウトマウスを作成した。下垂体特異的ダブルノックアウトマウスでは、下垂体は著しく低形成であり、また、中葉が欠失していた。以上の結果をMolecular Endocrinology誌およびExpet Rev Endocrinol Metabol誌に発表した。さらに、下垂体特異的ダブルノックアウトマウスでは後葉も欠失しており、それに関しての解析を行った。後葉はグリア細胞から主に形成されており、前駆細胞からの分化をHes1が制御していることを示した。