磁性体・抗がん剤同時封入温度感受性血中滞留型リポソームを用いた温熱化学療法の開発

使用封装磁性材料的温度敏感血液保留脂质体和抗癌药物开发热化疗

• 批准号: 17659454
• 负责人: 継 淳
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659454/
• 关键词: 温度感受性ステルスリポソーム; 脳腫瘍; 温熱化学療法; ドキソルビシン; 温熱療法; ステルスリポソーム

昨年度は温度感受性ステールスリポソームにDoxorubicin(DXR)封入をしたもの(DXR-TSL)を作成しまずはin vitroにおける薬物動態をした。封入されたDXRは、37℃の生理食塩水や37℃のラット血漿中ではほとんど放出されず、相転移温度である45℃の血漿中でのみ速やかに放出されることを確認した。さらにこのDXR-TSLをin vivoの系で体内薬物動態をしたところ、1)細網内皮への取り込みが回避されすぐれた血滞留性をもつこと 2)腫瘍局所を加温することで腫瘍組織内DXR量が非加温群より30倍集積する、という期待通りの薬物動態を示すことを確認した。本年度は昨年度に引き続きこのDXR-TSLによる抗腫瘍効果を複数の実験系により詳細に検討した。ヒト大腸がんヌードマウス皮下移植株をもちいて、(1)DXR-TSLを全身投与し直後から腫瘍局所を加温群 (2)DXR-TSLを投与するが加温しない群 (3)DXR単独投与群 (4)薬剤投与せず局所加温のみ行なう群 (5)コントロール群にわけそれぞれ治療効果を判定すべく3週間の腫瘍増殖曲線を比較した。また治療の副作用として体重減少についても計測した。するとDXR-TSLを投与し局所加温を加えた群がもっとも強い腫瘍増殖抑制効果を示すことがわかった。しかもこの群では体重減少も最も少なかった。この結果は再現性をもって証明された。ざらにこのDXL-TSLにMRI造影剤であるガドリニウムをも時封入させたリポソームを調整してみたが、した処方は残念ながらできなかった。すなわち、相転移温度まで腫瘍局所を加温することで移植された腫瘍のガドリニウムによる造影効果は残念ながら確認できなかった。

去年，用阿霉素（DXR）封装（DXR-TSL）制备了对温度敏感的脂质体，并首次在体外进行了药代动力学。已经证实，封装的DXR在37°C或在37°C下的大鼠血浆中几乎不释放，并且仅在45°C的血浆中迅速释放，即相变温度。此外，当DXR-TSL在体内系统中是药代动力学时，已经证实1）避免摄取进入网状内皮细胞，并且具有出色的保留率，2）将肿瘤局部区域升温导致30倍的累积，比未添加的组均高30倍，表明预期的药物动力学。今年，与上一个财政年度一样，我们使用多个实验系统详细介绍了DXR-TSL的抗肿瘤效应。使用人类结肠癌裸小鼠皮下移植菌株，我们比较了为期三周的肿瘤生长曲线，以确定每组（1）DXR-TSL的治疗有效性（1）DXR-TSL以及全身性DXR-TSL（2）DXR-TSL（2）DXR-TSL（2）DXR-TSL（2）dxr not not not not the the tamor cur（4）（5）的cl tumer（5）（5）（5）治疗的有效性。还测量了体重减轻作为治疗的副作用。发现该组给予DXR-TSL并进行局部变暖显示出最强的肿瘤生长抑制作用。此外，体重减轻是这一组中最低的。该结果被证明可再现。我试图调整与MRI对比剂Gadolinium一起在DXL-TSL中包含的脂质体，但不幸的是我无法做到。换句话说，不幸的是，通过将局部肿瘤变暖为相变温度，gadolin对植入肿瘤的对比影响没有得到证实。