NQO-1を標的とした癌特異的分子標的治療法の開発

开发针对 NQO-1 的癌症特异性分子靶向治疗

• 批准号: 17659503
• 负责人: 西山 博之
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659503/
• 关键词: 尿路性器癌; NQO-1; p53; シスプラチン; JNK

尿路性器癌にて近年問題化している化学療法耐性の克服のために、我々は尿路性器癌特異的に上昇している活性酸素種(ROS)解毒作用をもつNADH quinone oxidoreductase-1(NQO1)酵素に注目し、その阻害剤であるdicoumarolが、癌細胞株においてはROSの増加を介してその増殖能を著しく抑制するとともに、シスプラチン(CDDP)等の抗癌剤の抗腫瘍効果を増強する知見を見出した。さらに解析を進めたところDicoumarolの細胞障害活性はp53-p21経路を介した細胞周期停止機構を阻害し、その結果JNKを活性化することでmitochondriaを介したapoptosisを誘導することが判明した。つまり、p53-p21経路の抑制が細胞障害性ストレス作用を増強し、抗癌剤耐性機序の克服につながる可能性を見出したのである。今後はこれらの知見をin vivoでも確認し、この癌特異的な抗癌剤細胞障害活性増強機序の臨床応用の可能性について検討して行きたいと考えている。なお、ここまでの研究成果は"Dicoumarol potentiates cisplatin-induced apoptosis mediated by c-Jun N-terminal kinase in p53 wild-type urogenital cancer cell lines."としてOncogene.2006 Mar 6に発表を行っている。

In recent years, urinary tract sexual cancer has been a problem in overcoming chemotherapy resistance. We have been focusing on NADH quinone oxidase-1(NQO1) enzyme detoxification, and the inhibition of ROS in cancer cell lines. The anti-tumor effect of anti-cancer agents such as CDDP has been enhanced. Analysis of Dicoumarol's cellular barrier activity in the p53-p21 pathway mediated cell cycle arrest mechanisms and the resulting JNK activation in mitotria mediated apoptosis was identified. The inhibition of the p53-p21 pathway and the enhancement of the cytoprotective effect have been identified, and the possibility of overcoming the anti-cancer resistance mechanism has been revealed. In the future, this knowledge will be confirmed in vivo, and the possibility of clinical use of this cancer-specific anti-cancer agent cell-blocking activity enhancement mechanism will be discussed. "Dicoumarol potentials cisplatin-induced apoptosis mediated by c-Jun N-terminal kinase in p53 wild-type urogenital cancer cell lines. "Oncogene. 2006 Mar 6."

项目成果

Antiandrogen bicalutamide promotes tumor growth in a novel androgen-dependent prostate cancer xenograft model derived from a bicalutamide-treated patient

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-05-0817
• 发表时间: 2005-11-01
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Yoshida, T;Kinoshita, H;Ogawa, O
• 通讯作者: Ogawa, O

Association of the PIG3 promoter polymorphism with invasive bladder cancer in a Japanese population

• DOI: 10.1093/jjco/hyi225
• 发表时间: 2006-02-01
• 期刊: JAPANESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
• 影响因子: 2.4
• 作者: Ito, M;Nishiyama, H;Ogawa, O
• 通讯作者: Ogawa, O

Biweekly Paclitaxel and gemcitabine for patients with advanced urothelial cancer ineligible for Cisplatin-based regimen.

对于不适合接受基于顺铂的治疗方案的晚期尿路上皮癌患者，每两周接受一次紫杉醇和吉西他滨治疗。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Jpn J Clin Oncol. 36(2)
• 作者: Takahashi T;Higashi S;Nishiyama H;Segawa T;Nakamura E;Kinoshita H;Itoh N;Yamamoto S;Kamoto T;Habuchi T;Ogawa O.
• 通讯作者: Ogawa O.

Dicoumarol potentiates cisplatin-induced apoptosis mediated by c-Jun N-terminal kinase in p53 wild-type urogenital cancer cell lines

• DOI: 10.1038/sj.onc.1209162
• 发表时间: 2006-04-01
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Watanabe, J;Nishiyama, H;Ogawa, O
• 通讯作者: Ogawa, O

Clusterin is a secreted marker for a hypoxia-inducible factor- independent function of the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein

• DOI: 10.2353/ajpath.2006.050867
• 发表时间: 2006-02-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY
• 影响因子: 6
• 作者: Nakamura, E;Abreu-e-Lima, P;Kaelin, WG
• 通讯作者: Kaelin, WG