インスリンと顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)の長期徐放製剤の開発に関する研究

胰岛素和粒细胞集落刺激因子（GCSF）长效缓释制剂的开发研究

• 批准号: 19658107
• 负责人: 伊藤 茂男
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19658107/
• 关键词: 徐放製剤; 燐酸カルシウム; ヒドロキシアパタイト(HAP); ポリ乳酸; インスリン; 糖尿病ウサギ; エリスロポエチン; 異物結節; ポリ乳酸-グリコール酸; ストレプトゾトシン; アロキサン; 糖尿病動物

1) 徐放担体の開発 : 以下の3点を調べた。(1) ヒドロキシアパタイト(HAP直径5μm)含有金属 : ポリ乳酸処理インスリン含有亜鉛(Zn)-HAP投与による血中インスリン濃度の増加は投与後2日で投与前のレベルに回復したが、投与したHAP中にインスリンは残留していた。鉄(Fe)-HAPとマグネシウム(Mg)-HAPを用いて、インスリンの徐放性を調べたが、Zn-HAPと同様、一過性の血糖低下作用と血中インスリン濃度増加作用しか示さなかった。(2)HAP粒子の大きさ : 直径2.5μmの脚と25μmのHAPをラットに皮下投与し、その消失速度を調べた。HAPの粒子径が小さくなると皮下投与部位からの消失速度が速まった(2.5μm ; 10日、5μm ; 14日、25μm ; 20日)。糖尿病ウサギにこれらインスリン含有HAPを投与して、血糖値と血中インスリン濃度変化を調べた結果、血糖低下反応とインスリン増加反応は投与後2日目で回復した。2.5μmの方が、インスリン増加は僅かに持続した。(3)薬物の併用 : インスリン-HAPをアルギン酸、カルボキシメチルセルロース(CMC)、デキサメサゾン(Dex)とともに投与したが、インスリン増加と血糖低下作用は一過性であった。2)製剤の毒性評価 : HAPのみ、CMC+HAP、アルギン酸+HAP、Dex+HAP、Fe-HAP、Mg-HAPをそれぞれラットに皮下投与し、4および7日後に投与部位の組織を調べた結果、投与したHAPは典型的な異物結節を形成し、HAPの球形顆粒の集積巣をマクロファージと異物型多核巨細胞が取り囲み、HAPを活発に貧食していた。その外側を薄い結合組織性被膜が取り囲んでいた。インスリンの長期徐放化が成功せず、GCSFに関する実験ができなかったが、別途進めていたエリスロポエチンでは成果が得られた。3)エリスロポエチン(EPO) : EPO含有Zn-HAPをICRマウス皮下に単回投与し、赤血球数、ヘモグロビン量、ヘマトクリット値、血清EPO濃度を経時的に計測し、EPO溶液(エポジン)単独投与の効果と比べた結果、Zn-HAPではEPOが徐放されていることが示された。

1)The development of Xu Fang's body: the following three points are adjusted. (1)The concentration of lead (Zn)-HAP in the blood increased 2 days after administration, and recovered 2 days after administration. The concentration of lead (Zn)-HAP in the blood increased 2 days after administration. Fe (Fe)-HAP (Mg)-HAP (Fe)-HAP)-HAP (Mg)-HAP)-HAP)-HAP (Mg)-HAP)-HAP)-HAP) (2)HAP particle size: diameter of 2.5μm and diameter of 25μm HAP particle size: diameter: diameter of 25μm HAP particle size: diameter: diameter: diameter The particle diameter of HAP is small, and the disappearance rate of HAP at the subcutaneous injection site is fast (2.5μm ; 10 days, 5μm ; 14 days, 25μm ; 20 days). Diabetes mellitus: HAP content, blood sugar level, blood concentration, blood sugar level, blood sugar level, blood sugar level, 2.5μm square, the color of the film increases, and the film is only stable. (3)The combination of substances: start-up-HAP, start-up acid (CMC), start-up agent (Dex), start-up agent (Dex 2)Toxicity evaluation of the preparation: HAP, CMC+HAP, HAP +HAP, Dex+HAP, Fe-HAP, Mg-HAP were injected subcutaneously, 4 days later, the tissue of the injection site was adjusted. The results showed that HAP had typical formation of foreign body nodules, accumulation of spherical particles of HAP, and depletion of foreign body type multinucleated giant cells. The outer side of the membrane is thin and combined with the tissue membrane. The long-term release of the virus was successful, and the GCSF was successful. 3) EPO (EPO) : EPO contains Zn-HAP, ICR, subcutaneous injection, red blood cell count, concentration of EPO, EPO concentration in serum, EPO solution (EPO), single injection and effect comparison results, Zn-HAP, EPO release and effect comparison results.

项目成果

Hydroxyapatite microparticles as protein delivery carrier

羟基磷灰石微粒作为蛋白质递送载体

• 发表时间: 2007
• 作者: S. Ito;T. Ishida;K. Nagasaki;K. Takahashi;T. Agui;T. Umemura;T. Ikoma;T. Tonegawa and J. Tanaka.
• 通讯作者: T. Tonegawa and J. Tanaka.

Sustained efficacy of erythropoietin with a hydroxyapatite carrier administered in mice

给小鼠施用羟基磷灰石载体的促红细胞生成素的持续功效

• 发表时间: 2009
• 期刊: Journal of Veterinary Medical Sciences (In press)
• 作者: Nagasaki K;Ikoma T;Katuda S;Tonegawa T;Tanaka J;Nakamura T;Sato H;Ito S;Sasaki N and Agui T.
• 通讯作者: Sasaki N and Agui T.