神経変性疾患に有効な伝統薬物分子の探索とその治療戦略

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1. 神経回路網の再構築により認知症を改善・治療できる活性分子の同定ラット大脳皮質神経細胞にアミロイドβの活性部分配列Aβ(25-35)を処置して神経突起の萎縮を誘発させた。石菖蒲メタノールエキスの水画分について、クロマトグラフィー法により分離を行い、化合物を単離した。この化合物(10 μM)をAβ(25-35)と同時に神経細胞障害モデルに処置した結果、樹状突起伸展作用が認められた。一方、有意な軸索及び樹状突起伸展作用を示したβ-asaroneについて、神経細胞系でcalpain酵素(Ca^<2+>依存性プロテアーゼ)阻害作用を検討した結果、1 μMの濃度で有意な阻害活性が認められた。β-asaroneによる神経突起伸展作用の機序の一つとしてcalpain酵素阻害が関与していることが示唆された。2. タンパク質凝集体産生を抑制する伝統薬物の同定タンパク質凝集体産生抑制作用を示した生薬Aのメタノールエキス及び化合物の作用機序を検討した。ハンチンチン産生には影響がないことを確認したので、分解系についてプロテアソーム系及びオートファジー系について検討した結果、オートファジー阻害細胞においても凝集素阻害効果が認められ、一方プロテアソームを阻害すると効果が減弱することから、分解系、特にプロテアソーム系の活性化が作用機序に関与していることが示唆された。生薬エキス(10mg/kg)をハンチントン病モデルマウスに経口投与し、生存日数を検討した結果、コントロール群に比して延長した。また、投与群では機能の改善が見られ、病理学的にも核内封入体の減少が認められた。