ユビキチン化によるPGC-1制御機構の解明

本萌芽研究において(1)PGC-1αはユビキチン・プロテアソーム系によって分解を受ける半減期の短いタンパクであり、2)一方では、核内で容易に凝集体を作りやすいという予想外の性格を持っていること、(3)この分解と凝集という一見相反する現象が分子内の異なったドメイン間の相互作用によって厳密に制御されて、PGC-1αの転写コアクチベーターとしての機能が維持されていることを見出し報告した(Sano. M., 2007.282(35):25970-80)。PGC-1αは、ユビキチン・プロテアソーム系によって積極的に分解されているタンパク質であり、プロテアソーム系の機能を持続的に抑制するとユビキチン化されたPGC-1αは核内における局在を変化させて、凝集体を形成してくる。C末側ドメインを欠失させたPGC-1α(アミノ酸1-564)は、ユビキチン化を受けなくなり、安定化し、プロテアソーム阻害剤存在下でも凝集体を形成しなくなった。反対にN末側を欠失させたPGC-1α(アミノ酸565-798)は、ユビキチン化を受けるが、プロテアソームによって分解を受けずに、核内で自然に凝集体を形成することが分かった。N末端側にあるPEST配列を両方とも削ったところで蛋白分解に抵抗性を示し自然に凝集体を形成しだすことから、C末側ドメインを介してユビキチン化されたPGC-1αの分解に、N末側の2つのPEST配列を含んだ領域が関わっていることも明らかになった。以上の結果から、潜在的にユビキチン化され凝集体形成を起こしやすいC末側ドメインの機能を、N末側の領域がPEST配列を使った蛋白分解を介して抑制することによってPGC-1αのタンパク質としてのターンオーバーと核内局在を同時に制御し、この転写共役因子の転写の場におけるavailabilityを決定していると考えられた。PGC-1αだけでなく、多くの転写制御因子の発現が、ユビキチン・プロテアソーム系で制御されており、これらの因子の挙動がプロテアソーム阻害剤存在下で明らかになることが分かった(Yoshikawa N, Sano M, 2009Am J Physiol Endocrinol Metab)。

本萌芽研究において(1)PGC-1αはユビキチン・プロテアソーム系によって分解を受ける半減期の短いタンパクであり、2)一方では、核内で容易に凝集体を作りやすいという予想外の性格を持っていること、(3)この分解と凝集という一見相反する現象が分子内の異なったドメイン間の相互作用によって厳密に制御されて、PGC-1αの転写コアクチベーターとしての機能が維持されていることを見出し報告した(Sano. M., 2007.282(35):25970-80)。PGC-1αは、ユビキチン・プロテアソーム系によって積極的に分解されているタンパク質であり、プロテアソーム系の機能を持続的に抑制するとユビキチン化されたPGC-1αは核内における局在を変化させて、凝集体を形成してくる。C末側ドメインを欠失させたPGC-1α(アミノ酸1-564)は、ユビキチン化を受けなくなり、安定化し、プロテアソーム阻害剤存在下でも凝集体を形成しなくなった。反対にN末側を欠失させたPGC-1α(アミノ酸565-798)は、ユビキチン化を受けるが、プロテアソームによって分解を受けずに、核内で自然に凝集体を形成することが分かった。N末端側にあるPEST配列を両方とも削ったところで蛋白分解に抵抗性を示し自然に凝集体を形成しだすことから、C末側ドメインを介してユビキチン化されたPGC-1αの分解に、N末側の2つのPEST配列を含んだ領域が関わっていることも明らかになった。以上の結果から、潜在的にユビキチン化され凝集体形成を起こしやすいC末側ドメインの機能を、N末側の領域がPEST配列を使った蛋白分解を介して抑制することによってPGC-1αのタンパク質としてのターンオーバーと核内局在を同時に制御し、この転写共役因子の転写の場におけるavailabilityを決定していると考えられた。PGC-1αだけでなく、多くの転写制御因子の発現が、ユビキチン・プロテアソーム系で制御されており、これらの因子の挙動がプロテアソーム阻害剤存在下で明らかになることが分かった(Yoshikawa N, Sano M, 2009Am J Physiol Endocrinol Metab)。