核内受容体がDNA-PKと協調し転写抑制をもたらす普遍的な分子機構の解明

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代表的な腫瘍随伴症候群である高カルシウム血症の原因の多くを占めるPTHrP遺伝子の転写制御において、核内受容体(NR)ファミリーによる本遺伝子の転写抑制が、多くの種類の核内ホルモンの存在下において普遍的にかつ一部共通した機構によって認められる現象の分子基盤を乳癌細胞、グリオーマ細胞、皮膚ケラチノサイトの株化培養細胞を用いてリアルタイムRT-PCR、ChIp、IP-ウェスタン法を駆使して詳細に検討した。興味あることにこの転写抑制は古典的なステロイドホルモンであるエストロゲン、アンドロゲン、グルココルチコイド、プロゲステロンでは共通に認められるが、転写抑制の見られるビタミンDを除いて、RXRとヘテロダイマーを作るNRと結合するホルモン(甲状腺ホルモン、各種のレチノイン酸誘導体、トログリタゾン)では認められなかった。各ホルモンアンタゴニストでこの抑制がおおむね解除され、NRの存在がほとんど認められない細胞ではそのNRに対応するステロイドホルモンの転写抑制効果が見られないことから、これらの転写調節には各NRの存在が必須であることが判明した。また、時間経過、容量曲線、さらにこのうちの2種のステロイドホルモンの混合実験などから、この転写抑制には共通して、PTHrP遺伝子上に存在する反応性DNA配列とそれに結合する一定の転写共役因子群の機能が必要であることが示唆された。そして、この転写抑制機構においてホルモン依存的な、DNA-PKと各核内受容体の結合が普遍的に見られることを実証し、その生理的な意義について各種の考察を加えている。