ATP感受性Kチャネル開口薬による肝再生の促進

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糖尿病症例では、肝切除後の肝再生の遅延ならびに肝機能障害の遷延、ひいては肝不全の出現頻度が高いがその機序は十分に解明されておらず、その対策も無い。本研究では種々の細胞の成長、増殖を促進するATP感受性Kチャネル開口薬の肝再生に及ぼす効果を検討し肝切除後肝再生を促進し、さらには糖尿病合併例における肝切除の安全性の向上を目指す。我々は平成19年度にMinoxidil、CromakalimなどのKチャネル開口薬は肝癌細胞株、HGF刺激下初代培養肝細胞、肝部分切除の前処置による肝再生を10〜20倍に亢進させKチャネル遮断薬であるGlibencramideにより濃度依存性に抑制されることを報告した。平成20年度は、自然発症2型糖尿病モデルラットであるOtsuka Long Evans Tokushima Otsukaラット(OLETF)を用い、対照ラットであるLETOと比較検討した。昨年のF344ラットの肝部分切除後の肝再生に対する促進と同様、OLETFおよびLETOラットに対しても肝部分切除後の肝再生を促進することが判明した。しかし、糖尿病ラット(OLETF)における肝切除術後の肝機能障害の遷延ならびに肝不全の出現は抑制できなかった。詳細な検討の結果、糖尿病ラットでは肝切除前より肝細胞酸化ストレスが増加しており、ミトコンドリアのNa勾配を維持し、ラジカル消去作用を有するある種のたんぱく質が肝切除後肝再生という更に酸化ストレスが増加する状況下においても誘導されること無く細胞障害が遷延することを見出した。本研究により、Kチャネル開口薬による肝再生促進の可能性のみならず、糖尿病患者における肝切除後肝障害の遷延のメカニズムを解明することができた。