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酵素の立体構造に基づく酵素阻害剤の論理的設研法の研究

基于酶三维结构的酶抑制剂逻辑设计方法研究

基本信息

批准号：
04807156
负责人：
板井昭子
金额：
$ 1.15万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

当研究者らは、標的受容体の立体構造が解明されている場合に対応して、論理的なリード創製を可能にする有効な方法論及びそのためのプログラムLEGENDの開発を行ってきた。まず、乱数と力場を用いて、受容体の薬物結合部位の形状にうまくフィットして、分子内・分子間エネルギー的に安定なリガンド分子の構造を構築するアルゴリズムを考案した。本研究では、受容体との間に選択的で強い結合を実現するため、受容体側にある水素結合官能基やイオン化しやすい側鎖の官能基を自動的に抽出して、それらと相補的な性質の官能基群を備えた構造が出力されるよう、アルゴリズムに改良を加えた。さらに、多数のLEGEND出力構造を別プログラムLOREでエネルギー計算して少数にしぼっていたのを止め、LEGENDの内部で処理して、始めからかなり安定で有望な構造だけが出力されるようにした。その結果、出力構造からリード候補構造を選択する際、直接に合成的観点あるいは総合的な観点から選択できるようになった。この方法の有効性を検証するために、立体構造既知の酵素で多様な骨格の阻害剤がよく知られている。ジヒドロ葉酸還元酵素の系に適用し、酵素阻害剤のリード候補構造の構築を試みてみた。既知の阻害剤のキー構造と比較するため、1分子の原子数を15原子として200分子生成させたところ、methotrexate、trimethoprimほか、5種の既知阻害剤のキー骨格が含まれており、当研究者らの方法によって、受容体の構造から阻害剤のリード創製ができることを示した。また、出力された構造の中から新規骨格のものを選び、合成が容易なように若干の構造修正を行ってリードを設計してみた。合成した化合物について標的酵素の阻害活性を測定したところ、弱いながら活性が認められた。現在、HIVプロテアーゼなど他の酵素への適用を試みている。

When the researchers explain the three-dimensional structure of the target object, they can create a new methodology and a new method for the development of LEGEND The structure of the molecule is studied in the following aspects: the application of the chaotic force field, the shape of the binding site of the receptor, the stability of the intramolecular and intermolecular interaction, and the structure of the molecule. In this study, the strong binding between the receptor and the host was realized, and the receptor side was improved by the automatic extraction of the functional groups with complementary properties. Most of LEGEND's output structure is different from other structures. The output calculation is limited to a few parts. The internal processing of LEGEND is stable. The output is expected to be stable. As a result, the output structure is selected from the candidate structure, and the synthesis point is selected from the candidate structure. The method has the advantages of high efficiency, low cost, high efficiency and high efficiency. The application of folate reducing enzyme system and the construction of enzyme inhibitor candidate structure were studied. The structure of known inhibitors is compared, the atomic number of a molecule is between 15 atoms and 200 molecules, the molecular structure of five known inhibitors is included, and the method of creating inhibitors is shown. In addition, it is easy to select and synthesize some new structural modifications. Determination of inhibition activity of target enzymes in synthetic compounds Now, HIV virus infection is not easy to detect, and other enzymes are not easy to detect.