マラリアのジヒドロ葉酸還元酵素の構造解析と超分子形成に基づく選択的阻害剤の研究

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マラリアはマラリア原虫による熱帯病で、世界で最も患者と死者の多い病気である。これまで特効薬としてジヒドロ葉酸還元酵素DHFRの阻害剤も、薬剤耐性が獲得が早くすぐに効かなくなるため、耐性株に有効な特効薬の開発が強く求められている。これに対処するにはDHFR以外の酵素の阻害剤も考えられるが、阻害剤を1つでなく多数用意して順に用いる必要があり、世界で最も研究の進んだ酵素の1つであり多数の生物種や阻害剤の異なるDHFRの立体構造が解明されていることから、標的としてDHERを選んだ。それにはこうした情報を生かし、コンピュータを有効利用した論理的なリ-ド創製を行う必要がある。当研究者らは長い間、コンピュータを用いて論理的な薬物設計のための方法論の研究を行ってきたが、標的生体高分子の立体構造が既知の場合には確実に効率よく新規リガンドを創製する方法の開発に成功している。そこで、本研究ではまず、マラリアDHFRのクローニングに成功している大阪大学微生物病研究所の堀井教授の協力で、このDHFRの結晶化を行っているが、結晶解析できる結晶は未だ得られていない。一方、大腸菌DHFRと活性部位付近の1次構造の相同性が高いので、その結晶構造に基づいて、マラリアDHFRのモデリングを行った。そのモデルに基づいて、市販化合物のデータベースから薬物結合部位に良くフィットする化合物を選び出し、マラリアとbovineのDHFRに対する阻害活性を測定した。