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マラリアのジヒドロ葉酸還元酵素の構造解析と超分子形成に基づく選択的阻害剤の研究

疟疾二氢叶酸还原酶的结构分析及基于超分子形成的选择性抑制剂研究

基本信息

批准号：
06240215
负责人：
板井昭子
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

マラリアはマラリア原虫による熱帯病で、世界で最も患者と死者の多い病気である。これまで特効薬としてジヒドロ葉酸還元酵素DHFRの阻害剤も、薬剤耐性が獲得が早くすぐに効かなくなるため、耐性株に有効な特効薬の開発が強く求められている。これに対処するにはDHFR以外の酵素の阻害剤も考えられるが、阻害剤を1つでなく多数用意して順に用いる必要があり、世界で最も研究の進んだ酵素の1つであり多数の生物種や阻害剤の異なるDHFRの立体構造が解明されていることから、標的としてDHERを選んだ。それにはこうした情報を生かし、コンピュータを有効利用した論理的なリ-ド創製を行う必要がある。当研究者らは長い間、コンピュータを用いて論理的な薬物設計のための方法論の研究を行ってきたが、標的生体高分子の立体構造が既知の場合には確実に効率よく新規リガンドを創製する方法の開発に成功している。そこで、本研究ではまず、マラリアDHFRのクローニングに成功している大阪大学微生物病研究所の堀井教授の協力で、このDHFRの結晶化を行っているが、結晶解析できる結晶は未だ得られていない。一方、大腸菌DHFRと活性部位付近の1次構造の相同性が高いので、その結晶構造に基づいて、マラリアDHFRのモデリングを行った。そのモデルに基づいて、市販化合物のデータベースから薬物結合部位に良くフィットする化合物を選び出し、マラリアとbovineのDHFRに対する阻害活性を測定した。

Many of the world's worst patients, deaths, diseases and diseases are caused by protozoa. In this experiment, the enzyme DHFR was used to block the damage, the tolerance test was achieved early, and the tolerant strains were forced to do so. In addition to DHFR, enzymes are used to block the production of enzymes. Most of them are intended to use the necessary information, and the world's most recent research on enzymes is the most important in the world. The most important research in the world is that most of the enzymes are used to block the production of enzymes in the DHFR system. I don't know if it's necessary to make use of the information you need. When the researchers used the method of mechanical design and equipment design for a long period of time to study the stereoscopic production of raw polymers and biodegradable polymers, it is known that there are new rules and regulations for the determination of safety, and that the method has been successfully implemented. In this study, we successfully tested the results of Professor Horii of the Institute of Microbiology of Osaka University, Professor Horii of the Institute of Microbiology of Osaka University, the crystallization of DHFR crystals, and the analysis of the results of this study. the results of this study showed that the results of this study were successful. On the one hand, the active part of the DHFR fungus was used to make the same high temperature in one time, and the crystal was used to make the same strain. The results showed that the active parts of the fungus DHFR were prepared, and the active parts of the fungus were prepared. To determine the inhibitory activity of the compound, the combination of the compound and the compound was selected, and the inhibitory activity of the compound was determined by the determination of the inhibitory activity of the compound in the combination part of the compound, the compound was selected, and the bovine was tested by DHFR.