新しいインスリン分泌調節ペプチドとしてのPACAPの役割と膵beta細胞作用機構

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本研究は、1989年視床下部より分離された神経ペプチドPituitary adenylate cyclase activating polypeptide(PACAP)のインスリン分泌制御における生理的役割とその作用機構を明らかにすることを目的とした。1.研究結果(1)8.3mMグルコース(インスリン分泌刺激濃度)にて、PACAP27は10^<-14>M-10^<-12>Mの極めて低濃度域でラット膵ランゲルハンス島からのインスリン分泌を促進し、膵島細胞内Ca^<2+>濃度([Ca^<2+>]i)の増加を誘起した。これらの反応は2.8mMグルコース(静止濃度)では見られずグルコース依存性を示した。(2)[Ca^<2+>]iを測定した細胞を抗インスリンを用いて免疫染色した結果、10^<-12>MPACAPに対して[Ca^<2+>]i応答を示した細胞の多くがインスリン染色陽性を示した。(3)10^<-13>MPACAPによるインスリン分泌と膵beta細胞内[Ca^<2+>]i増加はともにL型Caチャネルの阻害剤nitrendipineで選択的、可逆的に抑制された。(4)抗PACAP抗体を用いた膵の免疫組織化学により、膵の神経・膵島・血管にPACAPの局在が認められた。2.結論(1)PACAPは膵に局在するペプチドであり、膵beta細胞を直接の標的とする。(2)PACAPは10^<-13>Mの極低濃度にてグルコース依存性に膵島インスリン分泌を促進し、これまでに知られるインスリン分泌性ペプチドのいずれよりも1000倍以上強力である。(3)PACAPによるインスリン分泌は膵beta細胞膜L型Caチャネル活性化を介した[Ca^<2+>]i増加により仲介されている。