インスリン非依存型糖尿病における膵b細胞グルコースセンサーの障害機構の解明

阐明非胰岛素依赖型糖尿病中胰腺 B 细胞葡萄糖传感器功能障碍的机制

• 批准号: 05670847
• 负责人: 内村 和広
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Soka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05670847/
• 关键词: インスリン分泌; グルコキナーゼ遺伝子; ミトコンドリア遺伝子; 糖輸送担体

我々が樹立したマウスインスリノーマ由来のMIN6細胞は、そのグルコース濃度依存性、グルコース輸送能、発現している糖輸送担体の種類、グルコキナーゼの発現、グルコース利用、などすべての点で正常の膵臓beta細胞ときわめて類似していることを明らかにした。引き続いて、MIN6細胞に、糖輸送担体、ヘキソキナーゼの遺伝子を導入し発現させて、グルコース刺激によるインスリン分泌を検討した。ヘキソナーゼの大量発現により、インスリン分泌のグルコース濃度による容量反応曲線は左にシフトし、グルコースリン酸化のステップがグルコースセンサーとして重要であることが示された。さらに我々はミトコンドリア遺伝子異常による糖尿病を検討した。ミトコンドリアでのATP産生はグルコース刺激によるインスリン分泌に重要であり、この遺伝子異常によりインスリン分泌障害をきたすことは容易に理解できる。我々は母親も糖尿病である300人の糖尿病患者をスクリーニングし、このミトコンドリア遺伝子異常による4家系を見いだした。すなわちその頻度は母系遺伝の糖尿病患者の1%強と考えられ、従来知られている糖尿病の遺伝子異常のなかではもっとも頻度が高い。家系の解析では発症年齢は多岐にわたり、NIDDMからIDDMまでさまざまな病型を呈するが、進行性のインスリン分泌低下に基ずく病状の増悪傾向を認めるという特徴が認められ、次第に経口血糖降下剤が無効となりインスリン治療が必要となるいわゆる経口剤の二次無効例となる症例も多く認められた。これは、我々がすでに見いだした、グルコキナーゼ遺伝子異常の患者では糖尿病状態の進行がきわめて遅いこと、きわめて好対照であった。

々がestablishmentしたマウスインスリノーマoriginのMIN6 cellは、そのグConcentration dependence of ルコース, グルコース transportation ability, 発成しているsugar transport carrierのType, グルコキナーゼの発appear, グルコースutilization, などすべてのPointで正The beta cells of Chang 膵臓 are similar to していることを明らかにした. Hingき続いて, MIN6 cells, sugar transport carrier, ヘキソキナーゼの缝子をImport し発appears させて, グルコースstimulates によるインスリン secretion を検question した.ヘキソナーゼのlarge amount of 発appearsにより、インスリンsecretionのグルコースconcentrationによるVolume reaction curveはleftにシフトし、グルコースリン acidified のステップがグルコースセンサーとしてimportant であることが Show された.さらに我々はミトコンドリア伝子 abnormality によるdiabetes を検した. It is important for ATP production and stimulation of ATP secretionによりインスリンsecretory disorder of この缝子 abnormality をきたすことはeasy to understandできる. My mother is a diabetic and I am a diabetic patient of 300 people.グし, このミトコンドリア缝子 abnormal による4 family lineage いだした.すなわちそのfrequencyは maternal inheritance伝の1% strongとtestえられ、従 of diabetic patients It is known that the frequency of abnormality of diabetes mellitus is high. Analysis of the family tree The disease type has a tendency to show signs of disease, progressive hyposecretion of disease, and symptoms of the disease. cognizant of the disease It is necessary to treat the disease again and again.これは、我々がすでに见いだした、グルコキナーゼA patient with an abnormality in the bodyでは Diabetes status の progress が き わ め て い こ と, き わ め て 好対毾 で あ っ た.

项目成果

Ishihara H,Asano T,Katagiri H,et al.: "Overexpression of hexokinase I butmnot GLUTl glucose transporter alters concectration-dependency of glucose-stimulated insulin secretion in pancreatic b-cell line MIN6." J.Biol,Chem.269. 3081-3087 (1994)

Ishihara H、Asano T、Katagiri H 等人：“己糖激酶 I 而非 GLUT1 葡萄糖转运蛋白的过度表达改变了胰腺 b 细胞系 MIN6 中葡萄糖刺激的胰岛素分泌的浓度依赖性。”

Ishihara H,Asano T,Katagiri H,et al.: "Pancreatic b-cell line MIN6 exhibits characteristics of gkucose metabolism and glucosestimulated insulin secretion similar to those of normal itself." Diabctologia. 36. 1139-1145 (1993)

Ishihara H、Asano T、Katagiri H 等人：“胰腺 b 细胞系 MIN6 表现出与正常细胞系相似的 gkucose 代谢和葡萄糖刺激的胰岛素分泌特征。”

Oka Y,Katagiri H,Yazaki Y,et al.: "Mitochondrial gene mutation in islet cell antibody-positive diabetics who were initally non-insulin-dependent." Lancet. 342. 527-528 (1993)

Oka Y、Katagiri H、Yazaki Y 等人：“最初不依赖胰岛素​​的胰岛细胞抗体阳性糖尿病患者的线粒体基因突变。”

Katagiri H,Asano T,Yamanouchi T,et al.: "Gluckokinase-defective NIDDM." Lancet. 341. 961-962 (1993)

Katagiri H、Asano T、Yamanouchi T 等人：“Gluckokinase 缺陷型 NIDDM”。

Katagiri H,Asano T,Ishihara H,et al.: "Mitochondrial diabetcs mellitum prevalence and clinical characterization of diabetes due to mitochondrial tRNALeu(_<UUR>)gene mutation in Japanese." Diabetologia. (in press). (1994)

Katagiri H、Asano T、Ishihara H 等人：“日本人因线粒体 tRNALeu(_<UUR>) 基因突变导致的线粒体糖尿病患病率和糖尿病的临床特征。”