自然発症糖尿病BBラットの移植膵に対する特異的免疫学的寛容誘導に関する実験的研究-ドナー骨髄胸腺内移植による拒絶反応および自己免疫反応に対する制御機構-

诱导自发性糖尿病BB大鼠移植胰腺特异性免疫耐受的实验研究-供者骨髓胸腺内移植引起的排斥反应和自身免疫反应的控制机制-

• 批准号: 05671005
• 负责人: 伊藤 寿記
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05671005/
• 关键词: 糖尿病自然発症BBラット; 全膵十二指腸移植; 急性拒絶反応; IDDM; Intrathymic injection; 骨髄細胞; 抗接着分子抗体; RT6陽性細胞

ヒトIDDMの疾患モデルである糖尿病自然発症BBラットを用いて、MHC(RT1^u)を共有するが、mHの異なる糖尿病抵抗性DR-BBから糖尿病自然発症DP-BBラットへ全膵移植を行うと、移植膵は全例拒絶(24.0±4.2日)されたが、DR骨髄細胞を胸腺内移入し、かつ抗接着分子抗体(抗ICAM-1、抗LFA-1抗体)を投与した群は全例生着(>400日)した。MHC及びmHもともに共有するWFuラットから糖尿病発症DP-BBラットの組合せにおいては、高率にIDDMの再発を認めたが、WFu骨髄細胞胸腺内移入し、かつ抗接着分子抗体を投与した場合には、IDDM再発は完全に抑制された。糖尿病発症DPラットはT細胞数減少、T細胞機能異常(IL-2産生低下、ConAに対する低反応、fully allogeneicなBUFアロ抗原に対するMLR低反応)を認めた。また、DPラットでは免疫調節を司る(自己免疫機序を抑制する)とされているRT6陽性T細胞が末梢リンパ組織でほとんど欠損しており、これがT細胞機能異常および糖尿病発症に重要な役割を果たしていると考えられた。なお、DRラットおよびWFuラットでは、こうしたT細胞機能異常を認めなかった。WFuからDPラットへの移植膵にIDDMの再発がみられた場合には、依然としてT細胞数減少、T細胞機能異常が認められ、RT6陽性T細胞の末梢での出現は認められなかった。DRR膵が拒絶されたDPラットではT細胞数及びT細胞機能は依然として低下したままであり、DR抗原に向かう抗体が検出され、細胞性免疫によるというよりはむしろ、抗体による液性免疫により拒絶されると考えられた。しかしながら興味ある事実として、ドナー骨髄を移入し、さらに抗接着分子抗体を投与して移植膵の生着したDPラットでは、T細胞数が有意に増加し、DPラットで認められた上記のT細胞機能異常は著明に改善した。また、この移植膵生着ラットでは末梢において、RT6陽性細胞の出現を認めた。従って、IDDM発症を調整していると考えられているRT6陽性T細胞がどのようなメカニズムで末梢に出現してくるのかは不明であるが、この細胞の出現によりIDDMの再発が予防され、かつ、T細胞の機能異常が回復する可能性が示唆された。

IDDM is a disease that occurs naturally in diabetes mellitus, and MHC(RT1^u) is a common cause. MHC and DR-BB are resistant to diabetes mellitus. DP-BB is a natural cause of diabetes mellitus. Total transplantation is performed. Transplantation is rejected in all cases (24.0±4.2 days). DR cells are transplanted into the thymus. Anti-adhesion molecules (anti-ICAM-1, anti-LFA-1 antibodies) are administered in all cases (>400 days). The combination of MHC and mHC is common to WFu cells, which can cause diabetes mellitus, DP-BB cells, and IDDM recurrence is recognized at high rates. In cases where WFu cells migrate into thymus, IDDM recurrence is completely inhibited by administration of anti-adhesion molecules. Diabetes mellitus is characterized by decreased T cell count and abnormal T cell function (low IL-2 production, low response to ConA, and low MLR response to fully allogenic BUF antigen). In addition, DP cells are important for immune regulation (suppression of immune mechanisms), and RT6 positive T cells are also important for T cell dysfunction and diabetes. T cell dysfunction is recognized by DR and WFu. In the case of IDDM, the number of T cells decreased, T cell dysfunction was recognized, and the terminal of RT6 positive T cells was recognized. DRR is not immune to DP, but T cell counts and T cell function remain low. DR antigen is not immune to DRR. Cellular immunity is not immune to DRR. The number of T cells increased significantly after the administration of anti-adhesion molecules, and the number of T cells increased significantly after the administration of anti-adhesion molecules. The presence of RT6 positive cells in the terminal cells was recognized. The occurrence of RT6-positive T cells in IDDM patients indicates the possibility of prevention of IDDM and recovery of T cell dysfunction.

项目成果

Uchikoshi F: "Restoration of defective immune response in diabetic BB rats after successful pancreas transplantation" Transplant Proc.(in press). (1994)

Uchikoshi F：“胰腺移植成功后糖尿病 BB 大鼠有缺陷的免疫反应的恢复”《Transplant Proc.》（出版中）。

Ito.T: "Monoclonal antibodies to adhesion molecules;Therapeutic Use in transplant rejection" J.Pharmaco Immunology. (in press). (1994)

Ito.T：“粘附分子的单克隆抗体；移植排斥中的治疗用途”J.Pharmaco 免疫学。