原発性硬化性胆管炎の新規モデルとしてのKSN-bgマウスの病態解析

KSN-bg小鼠原发性硬化性胆管炎新模型的病理分析

• 批准号: 14657060
• 负责人: 尾崎 承一
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: St. Marianna University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657060/
• 关键词: 原発性硬化性胆管炎; PSC; 胆管細胞癌; 潰瘍性大腸炎; 抗好中球細胞質抗体; KSN-bgマウス; モデル動物

原発性硬化性胆管炎primary sclerosing cholangitis(PSC)は、肝外および肝内胆管のびまん性炎症性線維化により胆管の狭窄・閉塞をきたす原因不明の難治性疾患である。本症では高率に抗好中球細胞質抗体(P-ANCA)が陽性となり、胆管細胞癌や潰瘍性大腸炎を合併する。申請者はKSN-bgマウス(KSN-nu/nu; bg/bg)がPSC様病変を自然発症することを見い出し、このモデル動物を用いてPSCの病因・病態の解明にアプローチした。KSN-bgマウスはKSNマウス(nu/nu)にC57BL/6-nu/+; bg/bgマウス由来のbeige遺伝子を導入して作成された免疫不全マウスである。前年度はKSN-bgマウスの自然歴を病理学的・皿清学的に検討した。その結果、6週齢以下のマウスの肝胆道系には全く異常を認めなかったが、6ヶ月齢以上のマウスには13匹中10匹に胆管炎を認め、その病変は胆管周囲の輪状線維化などヒトPSCに特徴的とされる所見を呈した。胆管炎を認めたマウス10匹のうち、9匹に陰窩膿瘍を伴った大腸炎を認め、4匹に胆管細胞癌を認めた。また、6ヶ月齢以上のKSN-bgマウスの85%ではP-ANCAが陽性であったが、対応抗原の同定には到らなかった。以上より、KSN-bgマウスは病理組織学的にも、血清学的にも、また、高率に潰瘍性大腸炎様の病変や胆管細胞癌を合併する点においても、ヒトPSCに極めて類似する病像を呈することが明らかとなった(投稿準備中)。この病態は親系のKSNマウスでは全く見られないことから、発症過程に遺伝的背景が重要であると思われるが、このマウスは厳密な意味でのSPFでは飼育されてこなかったため、感染などの環境因子の関与も否定できない。そのため、SPF下で飼育されたKSNマウス(nu/nu)とC57BL/6-nu/+-bg/bgマウスの交配により、SPF状態のKSN-bgマウスの作成に新たに着手した。

Primary sclerosing cholangitis(PSC) is a refractory disease of unknown origin, characterized by inflammation of the extrahepatic and intrahepatic bile ducts. The disease has a high incidence of positive anti-lymphocyte cytoplasmic antibodies (P-ANCA), cholangiocarcinoma and ulcerative colitis. The applicant shall respond to KSN-bg (KSN-nu/nu; bg/bg) for the diagnosis and treatment of PSC disease, and for the diagnosis and treatment of PSC disease in animals. KSN-bg KSN (nu/nu) C57BL/6-nu/+; bg/bg KSN-bg is a natural pathology expert. The results showed that the liver and gallbladder system under 6 weeks old was abnormal, and the liver and gallbladder system under 6 weeks old was abnormal. The liver and gallbladder system under 6 weeks old was abnormal. Cholangitis, 9 pustules with colitis, 4 cholangiocarcinoma 85% of KSN-bg samples above 6 months were positive for P-ANCA, and 85% of KSN-bg samples were negative for P-ANCA. The above, KSN-bg and KSN-bg are related to histopathology, serology, high incidence of ulcerative colitis and cholangiocarcinoma. The KSN of this disease is completely visible, and the background of the disease development process is important. It means that the SPF is not related to the environmental factors of breeding, infection and negation. C57BL/6-nu/+-bg/bg

项目成果

Akamizu T., Ozaki S., et al.: "Drug-induced neutropenia associated with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) : possible involvement of complement in granulocy tecytotoxicity"Clin Exp. Immunol. 127. 92-98 (2002)

Akamizu T.、Ozaki S. 等人：“与抗中性粒细胞胞质抗体 (ANCA) 相关的药物诱导的中性粒细胞减少症：补体可能参与粒细胞毒性”Clin Exp。

Fida S., Ozaki S.: "Autoantibodiesto the Transcriptional Factor SOX13 in Primary Biliary Cirrhosis Compared with Other Diseases"Journal of Autoimmunity. 19. 251-257 (2002)

Fida S.、Ozaki S.：“与其他疾病相比，原发性胆汁性肝硬化中转录因子 SOX13 的自身抗体”《自身免疫杂志》。

尾崎 承一: "治療学:薬物療法(免疫療法)。内科学(第8版)"朝倉書店(東京)杉本恒明, 小俣政男, 水野美邦編集. (2003)

Shoichi Ozaki：“治疗学：药物治疗（免疫治疗）。内科（第 8 版）”朝仓书店（东京）由 Tsuneaki Sugimoto、Masao Omata 和 Mikuni Mizuno 编辑（2003 年）。

尾崎 承一: "治療学:薬物療法(免疫療法)。「内科学(第8版)」杉本恒明、小俣政男、水野美邦編集"朝倉書店(東京). 2297 (2003)

Shoichi Ozaki：“治疗学：药物治疗（免疫治疗）。内科（第 8 版）”，由 Tsuneaki Sugimoto、Masao Omata 和 Mikuni Mizuno 编辑，Asakura Shoten（东京）2297（2003 年）。

Fujita Y., Ozaki S., et al.: "Leptin inhibits stress-induced apoptosis of T lymphocytes"Clin Exp Immunol. 128. 21-26 (2002)

Fujita Y.、Ozaki S. 等人：“瘦素抑制应激诱导的 T 淋巴细胞凋亡”Clin Exp Immunol。