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転写因子コアクチベーターTBP1ドミナントネガテイブ体による肝癌増殖抑制

显性负转录因子共激活因子 TBP1 对肝癌生长的抑制

基本信息

批准号：
14657126
负责人：
森昌朋
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

Tat-binding protein-1 (TBP-1)は1型ヒト免疫不全ウイルスの強力な転写活性化因子であるTatに結合する蛋白として同定され、その後ユビキチン化された細胞内蛮白を分解する26Sプロテアソームの19S制御サブユニットの構成蛋白であることが判明している。近年、核内ホルモン受容体によるリガンド依存性転写活性化にこのプロテアソーム系が関与する可能性が示唆されており、ホルモン感受性癌細胞においてこのプロテアソーム系が過剰発現していることも明らかとなっている。本研究では、TBP-1ならびに、TBP-1に結合する機能未知の蛋白TBP-1-interacing protein(TBPIP)の核内ホルモン受容体転写活性化における役割について更に検討を進めた。TBP-1はヒトにおいて肝臓を含む種々の正常組織にユビキタスに発現していたが、TBPIPは睾丸のみに発現を認めた。ヒト肝細胞癌において、健常部に比しTBP-1、TBPIPともに過剰発現していることが判明した。TBP-1は、甲状腺ホルモン受容体に特異的な転写共役因子であることを以前報告したが、TBPIPの特徴的な組織発現様式より、TBP-1がアンドロゲン受容体(AR)の共役因子としても機能する可能性が考えられ、実際にTBP-1、TBPIPともにARによるリガンド依存性転写活性化を容量依存性に増強し、両者は相乗的に作用した。GST pull-down法において、TBP-1、TBPIPともにARに直接結合し、TBP-1とTBPIPが直接結合することも確認した。変異TBP-1を用いて解析した結果TBPIPはTBP-1のアミノ末端側に存在するcoiled coi1領域に結合することが判明した。TRやARによるリガンド依存性転写活性化におけるプロテアソーム系の役割を検討する目的で、プロテアソーム阻害剤MG132の両核内受容体による転写活性化に及ぼす影響を検討した。MG132は、TRならびにARによるリガンド依存性転写活性化を有意に抑制し、更にTBP-1やTBPIPによる転写増強作用も強く阻害した。以上の成績より、TBP-1ならびにTBPIPはTRやARに直接結合し、それらの転写活性型共役因子として機能し、その作用には細胞内蛋白分解系であるプロテアソーム系が関与することが示唆された。ヒト肝癌細胞においてTBP-1、TBPIPの過剰発現が認められている事から、プロテアソーム阻害剤が肝細胞癌に対しホルモン感受性転写活性化機構を阻害するごとにより抗癌効果が得られる可能性が示唆された。

Tat-binding protein-1 (TBP-1) serotype 1 immune insufficiency gene was used to write activation factors, Tat, protein, protein and protein. In recent years, in the nucleus, the receptor has become active, the receptor has been affected, and the possibility has been shown to indicate that the cells of the receptive cancer are sensitive to cancer. In this study, the mechanism of combination of TBP-1, TBP-1 and protein TBP-1-interacing protein (TBPIP) is unknown. The receptor in the nucleus of the protein is activated. TBP-1 test results show that the liver contains a variety of normal tissue samples and that TBPIP testicular tissue samples are recognized by testicular tests. The results of TBP-1 and TBPIP test were compared with those of liver cancer, normal liver cancer and TBPIP. The co-service factors of TBP-1, thyroid cancer, capacitor and recipient were reported in the previous report, the tissue of TBPIP was detected, the co-service factor of AR (AR) was detected, the possibility of co-service was tested, international TBP-1, TBPIP, AR, capacity dependence, capacity dependence was enhanced. The role of those who are different from each other. The methods of GST pull-down, TBP-1, TBPIP, AR, and TBP-1 were directly combined with each other to confirm the diagnosis. The results of the TBP-1 analysis results show that there is a real coiled coi1 domain in the end of the TBPIP