ポリエチレングリコールを用いた機能性血中滞留形リポソームの開発

使用聚乙二醇开发功能性血液保留脂质体

• 批准号: 04671332
• 负责人: 丸山 一雄
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04671332/
• 关键词: リポソーム; ステルスリポソーム; ドラッグデリバリーシステム; ドキソルビシン; 細網内皮糸組織

研究計画に基づき1〜3の実験を行い、以下のような結果を得た。1.ポリエチレングリコール(PEG)リポソームの血中滞留性の最適化PEGとしては、分子量の異なる5種を用いた。PEGをリポソーム膜に導入するために、リン脂質誘導体とした。これら誘導体とリン脂質:CHよりリポソームを調製し、マウスに尾静脈投与して血液、肝臓、脾臓への分布を中心に調べた。特に、血中滞留量とその持続時間およびRES取り込み量を経時的に調べた。その結果、PC:CHリポソームではPEG5000が高い血中滞留性と低いRES取り込みを示した。DSPC:CHリポソームでは、低分子量のPEG1000またはPEG2000で高い血中滞留性を示した。いずれも、6mol%の付与量で、脂質組成により最適な分子量のPEGを選択する必要があった。PEGリポソームのRES回避は、マクロファージ取り込み回避であり、その結果血中滞留性が高くなることが明らかとなった。また、PEGリポソームのRES回避には、30nm以下のサイズであることが重要であった。このようにして、PEGリポソームの血中滞留性とRES回避性に対する最適条件を見い出すことが出来た。これを基礎とし、機能性血中滞留形リポソームの開発を行った。2.ドキソルビシン(DXR)封入徐放性PEGリポソームPEG1000:DSPC:CHリポソームにDXRを封入して、L1210担癌マウスに対する抗腫瘍効果を調べたところ、ほぼ完全な延命効果が認められた。これは血中滞留型リポソームから、DXRが徐放され、有効血中濃度を長時間維持した結果であった。コントロールのDSPC:CHリポソームでは、延命効果は観測されず、血中滞留性の効果は顕著であった。3.DXR封入温度感受性PEGリポソーム相転移温度41℃のDPPCを主構成成分とするリポソームにPEG1000を導入し、温度感受性血中滞留形リポソームを調製した。In vitroの放出実験において、41-43℃で急激な内包DXRの放出が起こり温度応答特性を示した。マウス脚部に作成したcolon26固形癌部位を局所的に加温したところ、癌組織中のDXR濃度が、非加温時と比べると10倍ほど高くなった。また、コントロールの温度感受性リポソームと比較すると、癌組織中DXR濃度は、約3倍高かく、血中滞留化の効果が顕著に現れた。以上、申請時の研究計画を全て遂行できた。本実験結果は、次のテーマである、イムノ温度感受性長時間血中滞留型リポソームの開発に重要な知見を与えてくれる。

The research plan に basis づ に 1-3 <s:1> practical experiments を line the following ような ような results を た た. 1. ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル (PEG) リ ポ ソ ー ム の blood stranded sexual の optimization PEG と し て は, molecular weight の different な る five を with い た. PEGをリポソ ム ム membrane に introduction するために, リ <s:1> lipid inducer と た た. こ れ ら inductor と リ ン lipid: CH よ り リ ポ ソ ー ム を modulation し, マ ウ ス に tail vein cast and し て a routine blood, liver, splenic へ を の distribution center に adjustable べ た. The amount of fluid retained in the blood とそ the duration of holding 続 およびRES is taken as the に of the <s:1> amount of fluid held を over time べた. Youdaoplaceholder0 そ results, PC:CHリポソ ムで ムで た PEG5000が high そ retention in blood と low <s:1> RES taken 込みを 込みを show た た. DSPC: CH リ ポ ソ ー ム で は, low molecular weight の PEG1000 ま た は PEG2000 で high い stranded in blood を shown し た. Youdaoplaceholder0 ずれ ずれ, 6mol% <s:1> dosage で, lipid composition によ によ optimal な molecular weight <s:1> PEGを select 択する necessary があった. PEG リ ポ ソ ー ム の RES avoid は, マ ク ロ フ ァ ー ジ take り 込 み avoid で あ り, そ の results high blood stranded sexual が く な る こ と が Ming ら か と な っ た. Youdaoplaceholder0, PEGリポソ ム ム <s:1> RES avoid に であった, <s:1> サ ズである ズである ズである とが とが important であった for those below 30nm. こ の よ う に し て, PEG リ ポ ソ ー ム の blood stranded sexual と RES elusion に す seaborne る を see い out optimum conditions す こ と が た. The basis of <s:1> れを is と と, and the functional retained form in the blood is リポソ ム ム. The development of を is った. 2. ド キ ソ ル ビ シ ン Xu Fang sealed (DXR) sex PEG リ ポ ソ ー ム PEG1000: DSPC: CH リ ポ ソ ー ム に DXR を し sealed て L1210 bear carcinoma マ ウ ス に す seaborne る resistance swollen sores unseen fruit を adjustable べ た と こ ろ, ほ ぼ completely な life working fruit が recognize め ら れ た. こ れ は blood retention type リ ポ ソ ー ム か ら, DXR が Xu Fang さ れ, unseen blood levels を long time maintain し た results で あ っ た. Youdaoplaceholder0, トロ, トロ, トロ, <s:1> DSPC:CHリポソ, リポソ, ムで, されず, prolongation effect test, されず, and the effect of residual blood in the blood, 顕, であった. 3. The temperature sensitivity sealed DXR PEG リ ポ ソ ー ム phase planning move 41 ℃ temperature の DPPC を main composition と す る リ ポ ソ ー ム に PEG1000 を import し, temperature sensibility blood retention form リ ポ ソ ー ム を modulation し た. The In vitro の release be 験 に お い て, 41-43 ℃ で nasty shock な insourcing DXR の release が up こ り temperature 応 a feature を shown し た. マ ウ ス foot に made し た colon26 solid form cancers を bureau of に heating し た と こ ろ, carcinoma tissues の が DXR concentration, heating when と than べ る と 10 times ほ ど high く な っ た. ま た, コ ン ト ロ ー ル の temperature sensitivity リ ポ ソ ー ム と compare す る と, は DXR concentration in cancerous tissue, about three times as high か く stranded in, blood の unseen fruit が 顕 the に now れ た. At the time of application, the <s:1> research plan を was fully implemented て and で た た was carried out. This be 験 results は, time の テ ー マ で あ る, イ ム ノ temperature sensitivity of blood for a long time in the stranded type リ ポ ソ ー ム の open 発 に important な knowledge を and え て く れ る.