Pathophysiologie der Glutarazidurie Typ 1

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Bei der Glutarazidurie Typ 1 (GA1) kommt es durch die Defizienz der Glutaryl-CoADehydrogenase (GCDH) zur Akkumulation der pathologischen Metabolite Glutar- (GA) und 3-Hydroxyglutarsäure (3OHGA). Die Arbeitsgruppe des Antragstellers konnte zeigen, dass einzelne GCDH-Mutationen heteromere Komplexbildungen mit bisher nicht identifizierten Proteinen beeinträchtigen. Desweiteren konnte die Arbeitsgruppe des Antragstellers u. a. den organischen Anionentransporter (OAT) 1 als hochaffinen GA-/3OHGA-Transporter identifizieren. Im beantragten Projekt sollen a) bisher unbekannte GCDH-interagierende Proteine identifiziert, deren Interaktion mit GCDH charakterisiert und die Lokalisation der interagierenden Region im GCDH-Monomer aufgeklärt werden; b) der Einfluss von bei GA1- Patienten beschriebenen Mutationen auf Aktivität, Stabilität und Homo- Oligomerisierungsverhalten der GCDH sowie insbesondere auf die Heteromerbildung untersucht werden; c) die physiologische Bedeutung von OAT1 beim Transport von GA und 3OHGA in vitro und in vivo analysiert und mittels Screening von pharmakologischen Bibliotheken nach chemischen Komponenten gesucht werden, die OAT1 aktivieren und so möglicherweise Ansatzpunkte für die Entwicklung neuartiger Therapiestrategien darstellen.