神経-内分泌-免疫系の相互作用:特にカテコールアミン分泌及び生合成に及ぼすサイトカイン類の影響

神经内分泌免疫系统相互作用：特别是细胞因子对儿茶酚胺分泌和生物合成的影响

• 批准号: 07672480
• 负责人: 柳原 延章
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07672480/
• 关键词: カテコールアミン; 分泌; 生合成; インターフェロン-α; インターロイキン-α; Ca^<2+>; カルモデュリン; プロテインキナーゼC; 副腎髄質細胞

1)インターフェロン-αのカテコールアミン分泌及び生合成に対する影響(1)サイトカインの1種であるインターフェロン(IFN)-αは臨床使用上、うつ症状等の精神異常を引き起こす事がある。今回著者は中枢カテコールアミン(以下CA)神経系のモデルとして培養ウシ副腎髄質細胞でのIFN-αのCA分泌・生合成に及ぼす影響について検討した。IFN-αを細胞に添加すると、培養メディウム中へ分泌されるCA量が濃度依存的(10-1000U/ml)に増加した。この促進作用はIFN-α処理後8時間で認められ、48時間後も観察された。(2)この時^<14>C-チシロンからの^<14>C-CA生合成に対してIFN-α(1000U/ml)は影響しなかった。(3)IFN-αの細胞内刺激伝達系を調べる目的でIFN-α処理後の細胞内プロテインキナーゼC活性の変動を調べた。その結果IFN-α(10-1000U/ml)はプロテインキナーゼCの細胞質から細胞膜へのトランスロケーションを引き起こした。以上の結果をまとめると、IFN-αは副腎髄質細胞からのCA分泌を促進するが、その細胞内機序としてプテインキナーゼCの活性化が関与している事が考えられた。2)甲状腺乳頭腺癌患者由来細胞株(NIM-1細胞)の増殖とそのシグナル伝達機構に及ぼすインターロイキン1-αの作用(1)インターロイキン1-α(IL-1α)(0.01-1ng/ml)はNIM-1細胞の増殖を促進した。その作用はL-型電位依存性Ca^<2+>チャンネル阻害剤のニカルジピンにより阻害された。(2)IL-1αは細胞内への^<45>Ca^<2+>流入を促進し、この作用もまたニカルジピンにより抑制された。(3)IL-1αの細胞増殖作用はプロテインキナーゼCの阻害剤H-7では抑制されなかったが、カルモデュリン阻害剤W-7によってほぼ完全に抑制された。以上の結果よりIL-1αはNIM-1細胞を増殖させるが、その細胞内機序としてCa^<2+>/カルモデュリンの関与が示唆された。3)CA生合成及び分泌調節におけるCa^<2+>/カルモデュリン依存性プロテインキナーゼII(CaMキナーゼII)の関与CaMキナーゼIIの選択的阻害剤KN-62のCA生合成及び分泌反応に及ぼす影響について検討した。その結果KN-62は生理的刺激剤アセチルコリンによるCA分泌及びチロシン水酸化酵素の活性化を阻害した。しかしながら同時に^<45>Ca^<2+>流入及び^<22>Na^+流入も抑制する事からKN-62は細胞内CaMキナーゼIIを抑制するというよりも、細胞膜のイオンチャンネルに作用してCA分泌・生合成を阻害しているものと思われた。以上の結果をまとめると、免疫系の情報伝達物質であるIFN-αやIL-1αは神経系や内分泌系細胞に対して種々な影響を及ぼしており、その細胞内機序としてプロテインキナーゼCやCa^<2+>/カルモデュリン系の関与が考えられた。

1) The influence of IFN-α on secretion and biosynthesis (1) One kind of IFN-α is clinically used and causes mental disorders such as symptoms. The present study is aimed at investigating the effects of IFN-α secretion and CA production in cultured pararenal cytoplasmic cells on the central nervous system. When IFN-α is added to cells, the amount of CA secreted in cultured cells increases concentration-dependently (10-1000U/ml). The stimulatory effect was observed 8 and 48 hours after IFN-α treatment. (2)The <14>production of <14>IFN-α(1000U/ml) was affected by the change of C-C-A. (3) To modulate the intracellular stimulatory pathway of IFN-α. Results IFN-α(10-1000U/ml) was found to be the most effective inhibitor of the cytosol and cell membrane. These results suggest that IFN-α promotes CA secretion in pararenal cytoplasmic cells, and that the intracellular mechanism of IFN-α is related to the activation of CA. 2)The proliferation of NIM-1 cells was promoted by IL-1α (0.01-1ng/ml), which was expressed in vitro. The effect of the L-type potential-dependent Ca^&lt;2+&gt; is to produce a series of resistance agents. (2)IL-1α promotes and inhibits intracellular <45>Ca^&lt;2+&gt; influx. (3) The proliferation of IL-1α was completely inhibited by inhibitor H-7. These results indicate that IL-1α is involved in the intracellular mechanisms of NIM-1 cell proliferation. 3) Ca^&lt;2+&gt;/CaM-dependent regulation of CA biosynthesis and secretion. The relationship between Ca ^&lt;2+&gt;/CaM-dependent regulation and CaM-dependent regulation of CA biosynthesis and secretion is discussed. The results showed that KN-62 inhibited the secretion of CA and the activation of CA in physiological stimuli. KN<45><22>-62 inhibits intracellular Ca2 + and Na + influx, and acts as a barrier to CA secretion and biosynthesis. These results indicate that IFN-α and IL-1α are the signaling agents of the immune system, which affect the intracellular mechanisms of the nervous system and endocrine system.

项目成果

Masato Tsutsui: "Ca^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase II inhibitor KN-62 inhibits adrenal medullary chromaffin cell functions independent of its action on the kinase" Journal of Neurochemistry. 66 (in press). (1996)

Masato Tsutsui：“Ca^2/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II抑制剂KN-62抑制肾上腺髓质嗜铬细胞功能，与其对激酶的作用无关”《神经化学杂志》。

Yumiko Tohohira: "Effect of interferon-α on catecholamine secretion from cultured bovine adrenal medullary cells" Japanese Journal of Pharmacology. 67. 147 (1995)

Yumiko Tohohira：“干扰素-α 对培养的牛肾上腺髓质细胞分泌儿茶酚胺的影响”《日本药理学杂志》67. 147 (1995)。

Nobuo Inokuchi: "Stimulatory effect of interleukin-1α on proliferation through a Ca^<2+>/calmodulin-dependent pathway of a human thyroid carcinoma cell line, NIM-1" Japanese Journal of Cancer Research. 86. 670-676 (1995)

Nobuo Inokuchi：“白细胞介素-1α通过Ca 2+ /钙调蛋白依赖性途径对人甲状腺癌细胞系NIM-1增殖的刺激作用”日本癌症研究杂志86. 670-676（1995）。 ）

Reiji Yoshimura: "Inhibition by carbamazepine of various ion channels-mediated catecholamine secretion in cultured bovine adrenal medullary cells" Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 352. 297-303 (1995)

Reiji Yoshimura：“卡马西平对培养的牛肾上腺髓质细胞中各种离子通道介导的儿茶酚胺分泌的抑制”Naunyn-Schmiedeberg 的药理学档案。

Nobuyuki Yanagihara: "Activation of Ca^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase II and its novel substrate in bovine adrenal medullary cells" Jounal of Neurochemistry. 65. S19 (1995)

Nobuyuki Yanagihara：“牛肾上腺髓质细胞中Ca^2/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II及其新底物的激活”《神经化学杂志》。