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Identification of immunosuppressant-sensitive genes: a study using model organisms

免疫抑制剂敏感基因的鉴定：使用模型生物的研究

基本信息

批准号：
15209010
负责人：
KUNO Takayoshi
金额：
$ 25.79万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

1. In fission yeast, calcineurin dephosphorylates and activates the Przl transcription factor. Here, we identified the calcineurin-dependent response element (CDRE) in the promoter region of przl(+) gene and monitored the calcineurin activity in living cells using a destabilized luciferase reporter gene fused to three tandem repeats of CDRE. The Pck2 protein kinase C-Pmkl mitogen-activate protein kinase pathway was required for the stimulation of calcineurin via Yam8/Cchl-mediated Ca(2+) influx, but it was not required for the stimulation by elevated extracellular Ca(2+), suggesting two distinct pathways for calcineurin activation.2. Here we isolated vic (viable in the presence of immunosuppressant and chloride ion) mutants. One of the mutants, vicl-1, carried a missense mutation in the cppl+ gene encoding a beta subunit of the protein farnesyltransferase. Analysis of the mutant strain revealed that Rho2 is a novel target of Cppl. Moreover, Cppl and Rho2 act upstream of Pck2-Pmk1 MAPK … More signaling pathway, thereby resulting in the vic phenotype upon their mutations.3. To gain further insights into the molecular mechanisms of valproic acid action (VPA), a genetic screen for fission yeast mutants that show hypersensitivity to VPA was performed. One of the genes we identified was vps45+ which encodes a member of the Sec1/Munc18 family that is implicated in membrane trafficking. Our results suggest that VPA affects membrane trafficking, which leads to the enhanced sensitivity to cell wall damage in fission yeast.4. In the same screen using the immunosuppressant drug FK506 in fission yeast, we isolated gdil-ill, a mutant allele of the essential gdil+ gene encoding Rab GDP-dissociation inhibitor. Notably, overexpression of spo20+, encoding a phosphatidylcholine/phosphatidylinositol transfer protein, rescued gdil-ill mutation. The gdil-ill and spo20-KC104 mutations are synthetically lethal. Our findings suggest that Spo20 modulates Gdil function via regulation of phospholipid metabolism of the membranes. Less

1.在分裂酵母中，钙调磷酸酶去磷酸化并激活Przl转录因子。在此，我们鉴定了przl（+）基因启动子区的钙调神经磷酸酶依赖性反应元件（CDRE），并使用与CDRE的三个串联重复融合的不稳定荧光素酶报告基因监测活细胞中的钙调神经磷酸酶活性。Pck 2蛋白激酶C-Pmk 1丝裂原活化蛋白激酶途径是CaN通过Yam 8/Cchl介导的Ca（2+）内流刺激所必需的，而CaN通过升高的细胞外Ca（2+）内流刺激所必需的，提示CaN激活有两条不同的途径.在这里，我们分离的维克（在免疫抑制剂和氯离子存在下存活）突变体。其中一个突变体vicl-1在编码蛋白质法尼基转移酶β亚基的cppl+基因中携带错义突变。突变株的分析揭示Rho 2是Cppl的新靶标。此外，Cppl和Rho 2作用于Pck 2-Pmk 1 MAPK的上游 ...更多信息信号通路，从而导致其突变后的维克表型。为了进一步了解丙戊酸作用（VPA）的分子机制，对显示对VPA超敏反应的裂殖酵母突变体进行了遗传筛选。我们鉴定的基因之一是vps 45+，其编码与膜运输有关的Sec 1/Munc 18家族的成员。我们的研究结果表明VPA影响细胞膜的运输，从而导致分裂酵母对细胞壁损伤的敏感性增强.在使用免疫抑制剂药物FK 506在裂殖酵母中的相同筛选中，我们分离了gdil-11，其是编码Rab GDP解离抑制剂的必需gdil+基因的突变等位基因。值得注意的是，编码磷脂酰胆碱/磷脂酰肌醇转移蛋白的spo 20+的过表达挽救了gdil-11突变。gdil-III和spo 20-KC 104突变是合成致死的。我们的研究结果表明，Spo 20通过调节膜的磷脂代谢来调节Gdil功能。少

项目成果

期刊论文数量（95）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Sourcebook of models for biomedical research

DOI：
10.1007/978-1-59745-285-4
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
P. Conn
通讯作者：
P. Conn

Upregulation of mRNA in MAPK Signaling : Transcriptional Activation or mRNA Stabilization?

MAPK 信号传导中 mRNA 的上调：转录激活还是 mRNA 稳定？

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Cell Cycle 3(3)
影响因子：
0
作者：
Sugiura R;Kita A;Kuno T.
通讯作者：
Kuno T.

Pmr1, a P-type ATPase, and Pdt1, an Nramp homologue, cooperatively regulate cell morphogenesis in fission yeast:: The importance of Mn2+ homeostasis

DOI：
10.1111/j.1356-9597.2004.00699.x
发表时间：
2004-01-01
期刊：
GENES TO CELLS
影响因子：
2.1
作者：
Maeda, T;Sugiura, R;Kuno, T
通讯作者：
Kuno, T

酵母ゲノミクスを用いたdrug discovery

利用酵母基因组学发现药物

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
日本薬理学雑誌 125・4
影响因子：
0
作者：
Myagmar;B.E.;et al.;Sakaguchi et al.;Abarzua et al.;Takaishi et al.;Sakaguchi et al.;Kataoka et al.;Deguchi et al.;Futatmi et al.;Kitazoe et al.;Aoki et al.;Medina et al.;Medina et al.;Deguchi et al.;Kashiwagi et al.;He Yi;Deng Lu;Sio Susie;Matsumaru Takehisa;杉浦麗子;春藤久人
通讯作者：
春藤久人

Genetic and Functional Interaction between Ryhl and Ypt3 : two RabGTPases that Function in S. pombe Secretory Pathway.

Ryhl 和 Ypt3 之间的遗传和功能相互作用：在粟酒裂殖酵母分泌途径中发挥作用的两种 RabGTPase。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Genes-Cells 11
影响因子：
0
作者：
Makoto Miyatake;Takayoshi Kuno;Ayako Kita;Kosaku Katsura;KaoruTakegawa;Satoshi Uno;Toshiya Nabata;Reiko Sugiura;Yi H et. al
通讯作者：
Yi H et. al