ミクログリアからニューロンへの直接分化転換のメカニズム解明と神経疾患治療への応用

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最近、鍵となる転写因子群を体細胞に導入することで、ニューロンなどの分化した別の細胞に直接誘導できることがわかってきた。この技術には、生体組織内に存在する自己細胞を目的の細胞へと直接的に誘導できる利点があるため、再生医療への応用が注目されている。申請者はこれまでに、神経における免疫担当細胞ミクログリアがてんかん発作後に起こる海馬異常ニューロン新生を抑制することを発見した。その過程で、神経回路損傷部に集積するミクログリアをニューロンに分化転換することで、失った神経回路の修復が可能ではないかとの着想に至った。本研究では、既に申請者が行ったin vitroでの結果を基に、分化転換を可能にするメカニズム解明するとともに、in vivoにおいて、ミクログリアをニューロンに分化転換することで神経疾患治療が可能であるかどうかを検討することを目的とした。本年度は、in vitroでの実験系においてRNA-seq及びChip-seqを行い、ミクログリアをニューロンに分化転換させるために必要な転写因子を決定した。さらにミクログリアから分化転換されたニューロンの遺伝子発現は実際の皮質由来のニューロンの遺伝子発現と非常に類似しており、NMDAに応答して神経活動を行う機能的なニューロンであることがわかった。さらに、Chip-seqの結果から、この転写因子がどのように標的遺伝子近傍のプロモーター領域にアクセスして、標的遺伝子の転写を促進するのか、そのメカニズムが明らかになってきている。今後の研究の展望としては、in vivoにおいてミクログリアからニューロンへの分化転換が可能であるのかどうかを検証する必要がある。なお、申請者は、in vivoにおいてミクログリア特異的に任意の遺伝子を発現するシステムをすでに構築している。今後は、このシステムを利用し、in vivoでの実験を進める必要がある。