ミクログリアからニューロンへの直接分化転換機序の解明と神経疾患治療応用を目指して

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最近鍵となる転写因子群を体細胞に導入することでニューロンなど分化した別の細胞に直接誘導できることがわかってきた。この技術には、生体組織内に存在する自己細胞を目的の細胞へと直接的に誘導できる利点があるため、再生医療への応用が注目されている。申請者はこれまでに、神経における免疫担当細胞ミクログリアがてんかん発作後に起こる海馬異常ニューロン新生を抑制することを発見した。その過程で、神経回路損傷部に集積するミクログリアをニューロンに分化転換することで、失った神経回路の修復が可能ではないかとの着想に至った。本研究では、既に申請者が行ったin vitroでの結果を基に、分化転換を可能にするメカニズムを解明するとともに、in vivoにおいて、ミクログリアをニューロンに分化転換することで神経疾患治療が可能であるかどうかを検討することを目的とした。本年度は、マウス脳内において、ミクログリア特異的遺伝子CD68プロモーター制御下で転写因子Xを強制発現させると、ミクログリアをニューロンへと分化転換可能であることを見出した。また、in vitro での実験系において、ミクログリアに転写因子Xを強制発現させた後に、ChIP-seqおよびRNA-seqを行い、転写因子Xの標的遺伝子の同定に成功した。さらに、ヒストン修飾(H3K4me3およびH3K27me3)に対するChIP-seq解析を実施した。その結果、転写因子Xはヒストン修飾状態がバイバレントであると標的遺伝子に結合し、転写を促進することがわかった。今後はこのメカニズムを基にして、直接分化転換効率を上昇させる方法を確立し、in vivo での実験と併用する必要がある。