老化と肥満による脂肪前駆細胞の分化異常がもたらす慢性炎症の機序解明

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加齢とともに、糖尿病や心不全など心血管代謝疾患の発症率が増加する。その病態基盤として慢性的な炎症があり、実際に、高齢者では血中炎症性サイトカイン等の炎症マーカーの増加がみられている。しかしながら、なぜ加齢に伴って基礎的な炎症レベルが上昇するのか、心血管代謝疾患を発症・進展してしまうのかは分かっていない。我々はこれまでに、脂肪組織で端を発した炎症シグナルが膵島に拡大・波及することで糖尿病を誘導することを明らかとした。さらに、脂肪組織における炎症のトリガーを脂肪幹細胞から分化する炎症性細胞(APDP細胞, Adipocyte progenitor-derived proinflammatory cells)が担うことを見出した。APDP細胞はMCP-1/CCL2を分泌することで単球を脂肪組織に誘導することで、脂肪組織を支持する一方で、高脂肪食負荷により細胞数が増加し慢性炎症を惹起する。興味深いことに、加齢に伴ってAPDP細胞が脂肪組織に蓄積し、脂肪幹細胞の分化が脂肪細胞よりもAPDP細胞へと偏向分化が起こっていることから、APDP細胞が加齢関連疾患における慢性炎症に関わることが示唆された。脂肪幹細胞のトランスクリプトーム解析を行ったところ、加齢に伴って脂肪幹細胞は炎症形質を獲得するとともに、APDP細胞のトランスクリプトームに近づくことが分かった。このことから、脂肪幹細胞は加齢に伴って分化異常を生じ、APDP細胞へと分化することによって慢性的な炎症をもたらすことが示唆された。脂肪幹細胞が加齢によってどのように分化異常が生じるのか、細胞間相互作用及び内在的な老化シグナルに着目して現在解析を行っている。